La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative autosomale dominante causée par une expansion anormale de CAG dans le gène codant la huntingtine (HTT) qui se traduit dans la protéine HTT par une répétition de polyglutamine, entrainant la mort neuronale. Néanmoins, la MH entraine aussi le développement de symptômes périphériques comme la HTT est une protéine exprimée de façon ubiquitaire. Notamment, la MH a été associé à une plus faible incidence des cancers, mais les mécanismes sous-jacents ne sont pas décrits. Nous avons étudié le rôle de HTT mutée et sauvage dans le cancer du sein, où la protéine est fortement exprimée. Des modèles murins de cancer du sein (MMTV-PyVT et MMTV-ErbB2) exprimant la HTT mutée (souris knock-in transportant 111 GAC) développent des tumeurs mammaires agressives par rapport aux souris exprimant la HTT sauvage. La transition épithéliale-mésenchymateuse est accélérée avec une augmentation de la motilité cellulaire ainsi que de la formation de métastases. Ces tumeurs accumulent le récepteur tyrosine-kinase HER2 à la membrane, en raison d'un défaut d'endocytose dynamine-dépendante en présence de la HTT mutée. La signalisation accrue de HER2 est responsable de l'agressivité des tumeurs exprimant la HTT mutée, comme en témoigne le traitement trastuzumab, un anticorps dirigé contre HER2 qui restaure la motilité et l'invasion des cellules tumorales porteuses de la mutation responsable de la MH. La HTT sauvage a elle-même un rôle protecteur dans le cancer, retardant l’apparition des métastases en raison d'un potentiel rôle dans l’adhésion intercellulaire. Ainsi, notre travail met en évidence des rôles clés de la HTT mutée et sauvage au cours de la progression du cancer du sein. / Huntington disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by an abnormal CAG expansion in the huntingtin (HTT) gene. The corresponding polyglutamine expansion in the HTT protein causes specific neuronal death, but the consequences of HTT mutation in other tissues are less well understood. Nevertheless, HD mutation causes peripheral symptoms as HTT is an ubiquitous protein. HD was associated to lower cancer incidence, however, the mechanisms behind this effect were not described. Here we have studied the role of wild-type and mutant HTT in breast cancer, where we found the protein to be highly expressed. We demonstrate that mouse breast cancer models (MMTV-PyVT and MMTV-ErbB2) expressing mutant HTT (knock-in mice carrying 111 CAGs) develop aggressive mammary tumors as compared to control mice. Epithelial-to-mesenchymal transition is enhanced with subsequent increased cell motility and metastasis. These tumors accumulate tyrosine-kinase receptor HER2 at the membrane, due to a dynamin-dependent endocytosis defect in the presence of mutant HTT. HER2 enhanced signaling is responsible for the aggressiveness of the mutant HTT expressing tumors, as demonstrated by Trastuzumab treatment, an antibody against HER2 that restores motility and invasion in tumor cells carrying HD mutation. The wild-type HTT has itself a protective role in cancer, inhibiting metastasis due to a possible role in cellular junction maintenance. Thus, our work unravels a key role of HTT in breast cancer progression, with the mutant HTT triggering the development of aggressive and metastatic tumors.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013PA114823 |
| Date | 11 July 2013 |
| Creators | Sousa, Cristovao |
| Contributors | Paris 11, Humbert, Sandrine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image, StillImage |
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