Mechanismen, die zur unterschiedlichen Pathogenität niedrig- und hochpathogener aviärer und humanpathogener Influenzaviren im Menschen beitragen, sind bisher nur ansatzweise verstanden. Auch sind Pathomechanismen, die der Middle East Respiratory Syndrome (MERS)-CoV-Infektion zu Grunde liegen, bisher weitgehend unbekannt. In dieser Arbeit wurde ein humanes ex vivo Lungenkulturmodell für die Untersuchung der Influenzavirus- und der MERS-CoV-Infektion etabliert. Dabei wurde die Replikationsfähigkeit und der Zelltropismus der Viren systematisch verglichen. Während hochpathogene aviäre, saisonale und pandemische Influenzaviren effizient in der humanen Lunge replizierten, konnten sich niedrigpathogene aviäre Viren und ein porcines Virus kaum vermehren. Alle Viren zeigten jedoch den gleichen Zelltropismus und infizierten im Alveolarepithel ausschließlich Typ II Zellen. Die unterschiedliche Pathogenität dieser Viren lässt sich daher nicht durch Unterschiede im Zelltropismus erklären. Gleichwohl konnte der humane und der aviäre Influenzavirusrezeptor sowohl auf Typ II als auch auf Typ I Zellen nachgewiesen werden. Niedrigpathogene aviäre Influenzaviren sind in der humanen Lunge durch die Freisetzung von zum größten Teil nicht infektiösen Viruspartikeln restringiert. MERS-CoV replizierte in humanem Lungengewebe mit ähnlicher Kinetik wie ein hochpathogenes H5N1 Virus. MERS-CoV Antigen war sowohl im Bronchialepithel, Alveolarepithel sowie im Endothel nachweisbar. Der funktionelle Rezeptors des MERS-CoV, die Dipeptidylpeptidase 4, wurde in allen infizierten Zelltypen sowie in Alveolarmakrophagen nachgewiesen. Die mikroskopische Analyse infizierter Gewebeproben weist zudem auf einen infektionsbedingten Alveolarschaden hin. Die Studie trägt wesentlich zum pathophysiologischen Verständnis pulmonaler Influenzavirus- und MERS-CoV-Infektionen bei. Das humane ex vivo Lungenkulturmodell stellt ein klinisch relevantes Modell zur Untersuchung respiratorischer Infektionen im Menschen dar. / Mechanisms contributing to the different pathogenicity of low and highly pathogenic avian and seasonal influenza viruses in humans are currently only partially understood. Furthermore, underlying pathological mechanisms of the Middle East Respiratory Syndrome (MERS)-CoV infection in humans are widely unknown. In this study a human ex vivo lung culture model was established, which allowed investigating influenza virus and MERS-CoV infection. Replication and cellular tropism of the different viruses were compared systematically. While highly pathogenic avian, seasonal and pandemic influenza viruses replicated efficiently, low pathogenic avian viruses and a porcine virus propagated poorly. However, all viruses showed the same cellular tropism and infected only type II cells within the alveolar epithelium. Therefore, the different pathogenicity of these viruses cannot be attributed to different cellular tropisms. Nevertheless, the human and the avian influenza virus receptor could be detected on type II and type I cells. Low pathogenic avian influenza viruses are restricted in the human lung by the release of mostly non-infectious progeny virus particles. The MERS-CoV replicated with similar kinetics to a highly pathogenic H5N1 virus in the human lung. MERS-CoV antigen was detected in the bronchial epithelium, alveolar epithelium and endothelium. The functional receptor of MERS-CoV, dipeptidylpeptidase 4, was found in all infected cell types and in alveolar macrophages. Microscopic analysis of infected tissue samples indicated an alveolar damage provoked by MERS-CoV infection. This study contributes substantially to the pathophysiological understanding of the pulmonary influenza virus and MERS-CoV infection. The human ex vivo lung culture model represents a clinically relevant model to investigate human respiratory infections.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/17979 |
| Date | 23 September 2015 |
| Creators | Becher, Anne |
| Contributors | Herrmann, Andreas, Hippenstiel, Stefan, Wolff, Thorsten |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Lebenswissenschaftliche Fakultät |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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