L’activation du récepteur tyrosine kinase Met par son ligand, l’Hépatocyte Growth Factor, induit des réponses cellulaires nécessaires au développement embryonnaire, comme la survie ou la migration. Cependant une dérégulation de sa signalisation favorise la tumorigenèse. Mon laboratoire a montré que le récepteur Met subit des clivages protéolytiques régulant son activité. Ainsi, le « PreSenilin-dependent Regulated Intramembrane Proteolysis », un double clivage par des métalloprotéases membranaires puis le complexe γ-sécrétase, contrôle sa demi-vie. Suite à un stress apoptotique, Met est clivé par les caspases en un fragment intracellulaire amplificateur d’apoptose. J’ai pu montrer que le récepteur Met est la cible d’une autre famille de protéases, les calpaïnes, qui réalisent deux clivages distincts en fonction du contexte cellulaire. En effet, la mutation R970C observée dans certains cancers ou une forte densité cellulaire induisent le clivage de Met en un fragment de 45 kDa, p45 Met, qui se relocalise dans le noyau et augmente la dispersion et la motilité cellulaire, suggérant un rôle dans la transformation cellulaire. D’autre part, lors d'un stress calcique induisant la nécrose, le récepteur Met est à la fois clivé par les calpaïnes et les métalloprotéases. Bien que les fragments générés ne semble pas amplifier la mort cellulaire, ce double clivage permet une dégradation efficace de Met et inhibe ainsi des signaux de survie transmis pas Met. L’ensemble de ces fragments est détecté dans des tumeurs pulmonaires surexprimant Met, indiquant que les clivages identifiés par notre laboratoire reflètent des mécanismes existant dans des conditions pathologiques. / Met receptor activation by its ligand, Heptocyte Growth Factor, induces cell responses necessary for embryonic development such as cell survival or motility. However, its deregulation is involved in tumorigenesis. My laboratory previously showed that Met activity is regulated by proteolytic cleavage. Indeed, PreSenilin-dependent Regulated Intramembrane Proteolysis (or PS-RIP), two sequential cleavages mediated by membrane metalloproteases and the γ-secretase complex, controls Met half-life. Following apoptotic stress, Met is also cleaved by caspases into an intracellular fragment which amplifies apoptosis.I showed that Met is targeted by calpains, another protease family mediating two different cleavages in two different cellular contexts. Indeed, the R970C Met mutation or high cell density induces cleavage of Met into a fragment about 45kDa, p45 Met, which translocates in the nucleus and favors cell scattering and motility, suggesting it is involved in cell transformation. On the other hand, during necrosis induced by calcium stress, Met receptor is cleaved by both calpains and metalloproteases. Although the generated fragments do not seem to have biological properties, these two cleavages mediate an efficient degradation of Met receptor and consequently inhibiting of the survival signals it can provide. Interestingly, these fragments are detected in lung cancer samples overexpressing Met indicating that proteolytic cleavages of Met we identified have a pathological relevance.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014LIL10177 |
| Date | 17 December 2014 |
| Creators | Montagne, Rémi |
| Contributors | Lille 1, Tulasne, David |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
Page generated in 0.0016 seconds