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Implication du miR-24 et du miR-199a-5p dans le vieillissement prématuré du chondrocyte au cours de l'arthrose / Implication of miR-24 et du miR-199a-5p in cartilage premature aging during osteoarthritis

L'arthrose tardive est la plus répandue des maladies ostéo-articulaires dont la prévalence augmente avec l'âge. Dans le cartilage arthrosique, des changements spécifiques des chondrocytes s'opèrent. Ils présentent une diminution de leur propriété de synthèse de la matrice extracellulaire, une diminution de leur réponse aux facteurs de croissance anabolisants et une augmentation de la sénescence cellulaire. Elle est caractérisée par un arrêt irréversible du cycle cellulaire, une érosion des télomères, une activation de la voie de dommages à l'ADN (ATM/p53/p21), une activation de la voie p16INK4a/pRb, l'établissement d'un sécrétome associé à un phénotype sénescent/hypertrophique appelé SAPS. Le sujet de ma thèse porte sur l'identification de microARNs impliqués dans le vieillissement prématuré du chondrocyte. Les microARNs (miRs) sont des petits ARNs non codant endogènes qui contrôlent un certain nombre de fonctions biologiques comme la prolifération, la différenciation ou la sénescence. Deux études ont montré le rôle préventif des miRs dans l'induction de la sénescence et dans l'hypertrophie. Au cours de ma thèse, nous avons utilisé un modèle de chondrocytes arthrosiques en 3D traités à l'IL-1β afin de récapituler le phénotype sénescent observé dans la pathologie. Cela nous a permit d'identifier deux miRs réprimés en réponse à cette cytokine : miR-24 et miR-199a-5p. Nous montrons que la répression de miR-24 conduit à une induction de p16INK4a et MMP1 associé à un phénotype hypertrophique. De plus, nos données préliminaires montrent que le miR-199a-5p est potentiellement un régulateur négatif de l'hormone anti-vieillissement Klotho qui est retrouvée dérégulée dans notre modèle cellulaire / Osteoarthritis (OA) is an age-related disease whose prevalence increases with late life. In osteoarthritic cartilage, chondrocytes presents age-specific changes such as a decrease in synthesis properties, a decrease in their response to growth and anabolic factors and an increase of cellular senescence. Senescent chondrocytes are characterized by an irreversible cell cycle arrest, DNA damage response activation (ATM/p53/p21), p16INK4a/pRb signaling pathway activation and the establishment of SAPS triggering to hypertrophy. The aim of my PhD project consisting to identify microRNAs involved in chondrocyte premature aging. microRNAs are small endogenous RNAs controlling several biological processes such as proliferation, differentiation and senescence. Two studies show that microRNAs have a preventive role in senescence and hypertrophy. During my PhD, we perform a cellular model based on OA chondrocytes placed in 3D and treated with IL-1β. We identified two miRs: miR-24 and miR-199a-5p. Repression of miR-24 leads to the induction of p16INK4a and MMP1, associated with chondrocyte hypertrophy. Moreover, preliminary datas suggests that miR-199a-5p is a potential regulator of anti-aging hormone Klotho which is deregulated in our model.

Identiferoai:union.ndltd.org:theses.fr/2012MON1T015
Date07 December 2012
CreatorsPhilipot, Didier
ContributorsMontpellier 1, Noël, Danièle
Source SetsDépôt national des thèses électroniques françaises
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
TypeElectronic Thesis or Dissertation, Text

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