Cette thèse est consacrée aux méthodes statistiques d’extrapolation dans les essais de recherche de dose en pédiatrie. Dans un premier temps, nous réalisons une revue systématique de la littérature sur le sujet. Elle met en évidence la nécessité de proposer de nouvelles méthodes pour la conception des études d’escalade de dose chez l’enfant. Nous apportons des réponses à cette problématique en exploitant l’information disponible chez l’adulte. Dans une première série de travaux, nous étudions l’intérêt de la prédiction des paramètres pharmacocinétiques (PK) en pédiatrie à l’aide de méthodes d’extrapolation : l’allométrie et la maturation. Cette évaluation est réalisée à partir de données PK chez l’adulte et l’enfant pour la méfloquine. Faisant appel aux paramètres prédits, nous développons une approche pour choisir les temps de prélèvements (design) d’une étude PK. Nous recommandons un design obtenu par optimisation grâce à la méthode de D-optimalité en utilisant le logiciel PFIM. Ce design est ensuite validé à l’aide de simulations sur différents modèles. Une seconde série de travaux nous amène à proposer des recommandations pour la planification d’un essai de recherche de dose. Nous avançons d’abord des techniques pour choisir les doses à tester grâce à l’utilisation des données adultes et de l’extrapolation. Nous proposons ensuite une méthode proche de la méta-analyse pour prédire les probabilités de toxicités pour chaque dose. Enfin, nous employons la méthode de l’Effective sample size afin de construire une loi a priori lors de l’utilisation d’une estimation bayésienne. Nous validons ces recommandations sur une étude de cas en utilisant une méthode d’escalade de dose, la méthode de réévaluation séquentielle bivariée, pour laquelle nous évaluons à la fois la toxicité et l’efficacité. A partir de l’exemple de la molécule erlotinib, nous effectuons une série de simulations sur plusieurs scénarios afin d’illustrer les performances de la planification. / This thesis addresses extrapolation techniques for statistical models for dose-finding studies in pediatrics. After a litterature review on these clinical trials, we observed the need of methodological propositions for the planification of dose- finding studies in pediatrics. We deal with this issue using information from the adult population. In a first research, the objectives are to design a pharmacokinetic (PK) study by using information from adults and evaluate the robustness of the recommended design through a case study of mefloquine. Pediatric PK parameters are predicted from adult PK using extrapolation functions such as allometry and maturation. A D-optimal design for children is obtained with PFIM by assuming the extrapolated design. The robustness of the recommended design is evaluated in a simulation study with four different models and is compared to the empirical design used for the pediatric data. In a second research, we propose a global approach to conduct a pediatric dose-finding clinical trial using extrapolation from adult information. First, we extrapolate the dose-range from adults using allometry and maturation. Then, using an approach to meta-analysis, we choose the initial probabilities of toxicity for each dose. Finally, we use the effective sample size method to choose the prior distribution of parameters in a Bayesian setting. We perform a simulation study based on the molecule erlotinib to evaluate the performances of this global approach.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017USPCB004 |
| Date | 09 March 2017 |
| Creators | Petit, Caroline |
| Contributors | Sorbonne Paris Cité, Zohar, Sarah, Leclercq-Samson, Adeline |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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