Le motif γ-butyrolactone est une entité naturelle très répandue et présente dans de nombreuses molécules à activité biologique. La substitution du cycle à cinq chaînons définit plusieurs classes de composés auxquels les acides paraconiques (portant une fonction acide carboxylique en position β du carbonyle) appartiennent. Ces composés possèdent des activités antitumorales et antibiotiques et représentent une unité structurale intéressante pour la synthèse de molécules à intérêt pharmaceutique. Cependant, la synthèse multicomposant de γ-butyrolactones a été très peu décrite jusqu'à présent. En se basant sur la réactivité sélective des organozinciques aromatiques, il a été supposé qu'une gamme d'acides paraconiques 2,3-polysubstitués pourrait être accessible à partir d'un organozincique, d'un composé carbonylé et d'un accepteur de Michael via une séquence domino métallo-catalysée impliquant la formation de trois liaisons simples par l'intermédiaire d'une addition conjuguée, d'une réaction d'aldolisation et d'une transestérification intramoléculaire aboutissant à la formation du cycle lactone. La réaction développée sur cette base a permis l'accès à une large gamme d'acides paraconiques 2,3-polysubstitués caractérisés par une chaîne benzyle fonctionnalisée en β du carbonyle. Une étude dédiée à la mise en lumière du mécanisme de cette réaction a été effectuée. L'activité antitumorale in vitro de ces composés a été testée sur différentes lignées de cellules cancéreuses (KB, HCT116, MCF7, HL60). Ces tests ont permis de mettre en évidence une molécule à activité intéressante, sur laquelle des tests supplémentaires ont été effectués (PC3, SK-OV3, MCF7R, HL60R, MRC5, EPC, mécanisme d'action) et des IC50 de 0,6 à 6 µM ont été mesurées sur la plupart de ces lignées. Une extension de la réaction à partir de dérivés ortho-bisubstitués a permis d'obtenir une gamme de lactones tricycliques ortho-condensées avec de bons rendements et de manière diastéréosélective, par un procédé domino. Ces différents composés présentent le motif tricyclique ABC, caractéristique de la structure des strigolactones, hormones jouant un rôle fondamental dans le processus de germination des plantes
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00674386 |
| Date | 21 November 2011 |
| Creators | Le Floch, Camille, Le Floch, Camille |
| Publisher | Université Paris-Est |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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