Tesi realitzada al Departament de Neuroquímica i Neurofarmacologia, Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB), CSIC, IDIBAPS / Els antagonistes no competitius del receptor N-metil-D-aspartat (R-NMDA) com la fenciclidina (PCP) són utilitzats com a model farmacològic d'esquizofrènia atès que tenen propietats psicotomimètiques quan s'administren en individus sans i perquè empitjoren els símptomes en pacients esquizofrènics.
Estudis previs del nostre laboratori mostren com la PCP provoca, en l’escorça prefrontal medial (EPFm) de rata anestesiada, un augment de l’activitat de les neurones piramidals juntament amb una disminució de l'activitat oscil•latòria de baixa freqüència (OBF; <4 Hz). Aquestes alteracions són revertides pels antipsicòtics haloperidol i clozapina. Així mateix, la PCP incrementa l'expressió del gen c-fos (indicador d'activitat neuronal) en neurones piramidals corticals i en neurones dels nuclis centromedial (CM) i mediodorsal (MD) del tàlem (connectats recíprocament amb l’EPFm), però no en les neurones GABAèrgiques del nucli reticular del tàlem (NRT), que controlen la resta dels nuclis talàmics. Aquest fet suggereix que les neurones de l’NRT podrien ser més sensibles als efectes de la PCP que altres tipus neuronals, el què ens fa pensar que l'efecte psicotomimètic de la PCP podria estar relacionat amb canvis en l'activitat d'aquest nucli, la qual cosa es traduiria en una desinhibició dels circuits talamocorticals.
En aquest context , els objectius plantejats han sigut:
1. Estudiar la possible participació dels nuclis talàmics CM i MD en els efectes induïts per l’antagonista dels R-NMDA PCP sobre l’activitat cortical i la seva possible reversió per l’antipsicòtic clozapina.
2. Estudiar la possible acció preferencial de la PCP sobre l’activitat de les neurones de l’NRT.
3. Validar la reversió dels efectes induïts per la PCP sobre les OBF corticals com a marcador de capacitat antipsicòtica per al cribratge de nous fàrmacs i estudiar la implicació dels sistemes glutamatèrgic i GABAèrgic en aquest mateix model.
Per dur a terme aquests objectius s’han utilitzat tècniques electrofisiològiques, concretament registres unitaris i de potencial de camp en rata anestesiada.
Els resultats mostren com, en conjunt, la PCP augmenta l’activitat de les neurones talàmiques dels nuclis CM i MD i disminueix les OBF en aquesta mateixa àrea. La subsegüent administració de clozapina reverteix aquests efectes. Aquests resultats suggereixen que la PCP bloqueja principalment els R-NMDA de neurones GABAèrgiques de l’NRT i/o d’altres àrees aferents al tàlem, desinhibit neurones talamocorticals i, per tant, augmentant el to cap a l’EPF. Els resultats obtinguts dels registres a l’NRT mostren com efectivament les seves neurones s'inhibeixen després de l'administració de la PCP juntament amb una disminució de les OBF en aquest mateix nucli, de forma paral•lela a l’EPFm. La posterior injecció de clozapina no reverteix aquests efectes a l’NRT sinó que inhibeix encara més els efectes sobre la descàrrega neuronal. En resum, l'acció psicotomimètica de la PCP probablement sigui produïda per una hiperactivitat talamocortical causada per una desinhibició de l’NRT, mentre que l'acció de la clozapina involucraria una atenuació d'aquesta hiperactivitat, probablement actuant a nivell cortical i sense implicar l’NRT.
Finalment, els resultats han mostrat que diversos antipsicòtics representatius tant del grup dels antipsicòtics clàssics com dels antipsicòtics atípics reverteixen la disrupció de les OBF corticals causada per la PCP, probablement per una complexa interacció entre els receptors de dopamina D1 i D2 (clàssics) i l’activació dels receptors de serotonina 5-HT1A (atípics). Així mateix, tant els agents glutamatèrgics (LY379268 i CNPX) com GABAèrgics (muscimol i diazepam) també reverteixen la pèrdua d'oscil•lacions causada per la PCP probablement restablint el balanç excitació/inhibició que es perd en el model de la PCP. En general aquests resultats donen suport a aquest model per al cribratge de nous fàrmacs antipsicòtics i la recerca de noves dianes terapèutiques. / Schizophrenia is a severe mental illness that affects 1% of population. The prefrontal cortex appears strongly implicated in its pathophysiology. NMDA receptor (NMDA-R) antagonists such as phencyclidine (PCP) are used as pharmacological models of schizophrenia due to their ability to evoke the symptoms of the illness.
Previous work showed that PCP increases the activity of medial prefrontal cortex (mPFC) pyramidal neurons and decreases low frequency oscillations (LFO; <4 Hz) in rats. The antipsychotic drugs haloperidol and clozapine reverse these effects. Also, PCP increases c-fos expression in pyramidal neurons and thalamocortical neurons of centromedial and mediodorsal nuclei (reciprocally connected with mPFC), but not in thalamic reticular nucleus (TRN), which provide feed-forward GABAergic inhibition to the rest of thalamic neurons. Our aim was to examine the action of PCP on neurons from these thalamic nuclei. Additionally, we evaluated the possible reversal effects of PCP disruption of cortical LFO with different representative antipsychotic drugs and glutamatergic and GABAergic agents.
Our results showed that 1) PCP excites thalamocortical neurons and decreases LFO in a similar manner than that produced in mPFC and that 2) clozapine reverses these effects. We hypothesized that disinhibition of TRN neurons might trigger such effects. The recording of thalamic reticular GABAergic neurons showed that PCP inhibits these neurons and also decreases LFO. In contrast to thalamic and pyramidal neurons, the posterior administration of clozapine does not reverse these effects, but inhibits even more the discharge rate of TRN neurons and leaves LFO unaltered. In conclusion, we suggest that thalamocortical hyperactivity induced by PCP is probably due to TRN disinhibition and that reversal effects of clozapine are probably due to an activation of cortical receptors.
Finally, our results showed that different antipsychotic drugs restore the disruption in cortical LFO induced by PCP probably by a complex mechanism involving dopamine and serotonin receptors and that GABAergic and glutamatergic agents also reverse such disruption probably by restoring the excitation/inhibition balance lost in the PCP-model. In conclusion, this is a valid model to screen potential antipsychotic drugs and to determine possible therapeutic targets.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UB/oai:www.tdx.cat:10803/134935 |
| Date | 02 December 2013 |
| Creators | Troyano Rodríguez, Eva |
| Contributors | Artigas Pérez, Francesc, Celada Pedrosa, Paz, Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina |
| Publisher | Universitat de Barcelona |
| Source Sets | Universitat de Barcelona |
| Language | Catalan |
| Detected Language | Unknown |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 241 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.0028 seconds