El trastorno de estrés postraumático (PTSD) es un trastorno asociado a un trauma y a estrés que se manifiesta después de la exposición a situaciones traumáticas y se caracteriza por la aparición de alteraciones cognitivas tales como trastornos en la memoria. De hecho, la formación hipocampal (FH), una estructura clave en la formación de la memoria, es una de las regiones más afectada en el PTSD, presentando una reducción del volumen y anomalías funcionales. Aunque los efectos del estrés en la plasticidad sináptica se han relacionado con el PTSD, los cambios a largo plazo del estrés en la plasticidad sináptica son desconocidos. El estudio de modelos animales que simulan los síntomas encontrados en pacientes de PTSD puede ser una estrategia efectiva para comprender los efectos a largo plazo del estrés y encontrar nuevas dianas farmacológicas. En este sentido, diversos tratamientos han sido propuestos para el PTSD, sin embargo, ninguno de ellos ha resultado totalmente efectivo. La vía BDNF/TrkB se ha propuesto como una nueva diana debido a la importante implicación de esta vía en modelos animales de PTSD. Además, el estrés y el BDNF están regulados recíprocamente y, por lo tanto, es razonable asumir que el uso de agonistas para la vía de BDNF/TrkB, como la 7,8-dihydroxyflavone (7,8 DHF), puede ser un procedimiento eficaz para atenuar los efectos del estrés.
Para abordar esta cuestión, en un primer lugar analizamos si la IMO presenta efectos anatómicos y conductuales similares a los encontrados en los pacientes de PTSD que puedan determinar si es un modelo putativo de PTSD y la posible implicación de la plasticidad sináptica en los trastornos de la memoria. Por otro lado, investigamos si la administración del 7,8-DHF en la ventana terapéutica del PTSD puede atenuar los efectos de la IMO y si dichos efectos en plasticidad sináptica están relacionados con la alteración de la memoria. La IMO produjo una disminución del volumen de la FH y una alteración de la memoria en tareas dependientes de la misma, efectos similares a los encontrados en otros modelos y en los pacientes de PTSD. Además, la IMO incrementó la densidad de espinas, la LTP y los niveles de BDNF, HCN1 e Iba1. Por lo tanto, es razonable asumir que los efectos de la IMO en plasticidad sináptica están relacionados con las alteraciones en la memoria. Nosotros sugerimos que la IMO intenta compensar los efectos negativos del trauma inicial que derivan en una desconexión y una posterior reconexión de los circuitos implicados en la alteración de la memoria de una forma similar a lo que ocurre durante el desarrollo. El agonista 7,8-DHF previno las alteraciones en memoria espacial y el incremento de LTP sin encontrarse efecto del fármaco per se. Estos resultados sugieren un efecto protector del 7,8-DHF y apoyan la idea del papel neuroprotector de la potenciación de la vía BDNF/TrkB en esta patología y, por lo tanto, muestran que el 7,8-DHF puede constituir un posible tratamiento para los pacientes de PTSD. / PTSD is a trauma and stressor-related disorder that occurs after the exposure to traumatic situations. PTSD is characterized by the development of cognitive impairments such as memory dysfunction. In fact, HF, a key structure in memory formation, is one of the most affected areas in PTSD, presenting reduced volume and functional abnormalities. Despite stress effects on synaptic plasticity have been related to PTSD, long term synaptic plasticity stress-related changes remain largely unknown. The study of animal models that mimic symptoms of PTSD patients can be an effective strategy to understand the long term consequences of stress and to find novel drug targets. In this regard, several treatments have been proposed for PTSD. However, none of them has been totally successful. The BDNF/TrkB pathway has been suggested as a novel strategy since animal research has revealed an important implication of this pathway in PTSD animal models. Moreover, stress and BDNF are reciprocally modulated. Hence, it is reasonable to believe that the use of BDNF/TrkB pathway agonists, such as 7,8-dihydroxyflavone, could be an effective way to ameliorate stress effects.
To address this issue we analyzed whether IMO presents similar anatomical and behavioral effects found in PTSD patients to be a putative PTSD model and the possible role of synaptic plasticity as a substrate for memory impairment. Alternatively, we investigated whether 7,8-DHF can ameliorate the PTSD-like effect of the IMO in a therapeutic window administration and whether synaptic plasticity IMO-related effects are causally related to memory impairment. IMO induced a HF volume decrease and HF-dependent task memory impairment similar to those found in others PTSD models or patients. In addition, IMO increased spine density, LTP, BDNF, HCN1 and Iba1 levels. Therefore, it is reasonable to assume that IMO-induced synaptic plasticity is involved in IMO-related memory impairment. We suggest that IMO induces a development-like process trying to compensate the detrimental effects of the initial trauma which derivate in a disconnection and posterior reconnection of the neural network impairing memory. The agonist prevented spatial memory impairment and LTP increase without effect of the drug per se. Taken together, all these results suggest a protective role of 7,8-DHF supporting the idea of a protective role of BDNF/TrkB pathway enhancement in PTSD and hence the value of 7,8-DHF as a putative treatment for PTSD patients.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/134829 |
| Date | 08 April 2014 |
| Creators | Sanz García, Ancor |
| Contributors | Armario García, Antonio, Venero Núñez, César, Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 144 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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