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Influence de la microglie et du BDNF sur l'induction de la neuroplasticité après un accident vasculaire cérébral ischémique / Microglial and BDNF impact on the induction of the post ischemic neuroplasticity

L’émergence de la notion selon laquelle la réponse inflammatoire exercerait des effets bénéfiques dans la pathologie ischémique cérébrale, en particulier au cours de la phase de récupération fonctionnelle nous a conduit à étudier l’implication des cellules microgliales dans le déclenchement des mécanismes de neuroplasticité post-ischémique. Notre étude a été réalisée chez le Rat soumis à une ischémie focale permanente induite par photothrombose. L’activation microgliale a été modulée par un traitement au 3-aminobenzamide (3-AB), un inhibiteur spécifique de la poly(ADP-ribose)polymérase-1, jouant un rôle prépondérant dans l’activation de ces cellules. Nos données montrent que le 3-AB entraîne une diminution importante de l’activation microgliale aux temps courts associée à plus long terme à une réduction de l’expression de la synaptophysine et de GAP-43, respectivement marqueurs des processus de synaptogenèse et croissance axonale. L’ensemble de ces données indique donc que les cellules microgliales constituent effectivement des acteurs cellulaires essentiels de la neuroplasticité post-ischémique. Le Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) se révélant un candidat potentiellement capable de promouvoir de tels changements, nous avons pu mettre en évidence que ces cellules représentaient de façon précoce une source importante de BDNF. Ces résultats ont été confirmés par la nette diminution des taux de BDNF mesurés dans les zones corticales lésionnelles et péri-lésionnelles des animaux traités par le 3-AB. Dans un deuxième temps, le métabolisme complexe de cette neurotrophine à travers l’existence de deux formes, pro- et mature, aux effets biologiques opposés, nous a conduit à réaliser une étude spatio-temporelle des expressions post-ischémiques du BDNF total (ELISA), pro- et mature (Western blotting). Aux temps courts (4-24 h), les expressions du BDNF total, pro- et mature sont augmentées dans les territoires corticaux lésés, péri-lésionnels et homotopiques tandis qu’aux temps longs (8-30 j), le BDNF total reste accru dans les régions distantes de la zone infarcie (hippocampes et cortex contralatéral). Concernant les expressions des formes pro- et mature, nos résultats indiquent une augmentation entre 8 et 30 j uniquement dans les territoires hippocampiques. D’un point de vue cellulaire, le BDNF est exprimé du côté ipsilatéral dans les neurones et les cellules non neuronales tandis que du côté contralatéral, l’expression est limitée aux neurones. Nos résultats tout en faisant apparaître des divergences importantes dans les variations d’expressions du BDNF total (ELISA) et des différentes formes (Western blotting) indiquent que la mesure du BDNF total doit être couplée à une étude permettant de discriminer les deux formes. De plus, tout en confirmant l’implication de cette neurotrophine dans les mécanismes adaptatifs induits en réponse à une ischémie cérébrale, ces données suggèrent que les territoires distants de la zone lésée jouent un rôle majeur dans ces processus. / Evidences showing that under certain circumstances, inflammatory response could be neuroprotective and could also promote adult neurogenesis are growing. In this context, the objective of this work was to investigate the impact of microglial cells in the neuroplastic events. Rats were subjected to photothrombotic ischemia and microglial cells activation was blocked by the mean of poly(ADP-ribose)polymérase-1 (PARP-1) inhibition using 3- aminobenzamide (3-AB) since this protein has been shown to play a major role in this activation. Our results show that PARP-1 activity reduction was associated with a strong repression of the acute microglial activation. Beside, 3-AB treated animals exhibited a decrease in synaptophysin (synaptogenesis) and GAP-43 (axonal growth) expressions. Taken together, our data argue for a supportive role of microglial in adaptive brain plasticity events. According to the preponderant contribution of BDNF in these events, assessment of its cellular localization was performed, and confirmed that these cells represent a significant source. Beside, BDNF immunoreactivity (IR) in microglial cells and BDNF levels in the lesioned and surrounding lesioned areas were found decreased in 3-AB treated animals. However, since this neurotrophin can exert ambivalent biological actions through pro- versus mature forms, we investigate the proper effect of cerebral ischemia on total (Elisa), pro- and mature (Western blotting) expressions. Our results show that total, pro- and mature BDNF expressions are augmented in the early times (4-24h) of ischemia within the lesioned, the surrounding non lesioned and the contralateral cortical areas. At longer time points, total BDNF was still increased at 8d in regions distant from the lesion (hippocampi and contralateral cortex) while pro- and mature forms rise between 8d to 30d in hippocampic territories only. In term of cellular distribution, BDNF-IR was found in neurons but also in non neuronal cells ipsilaterally whereas in the opposite side BDNF staining was restricted to neurons. Our data while raising the question of the pertinence of total BDNF expression in a context of studying its supportive potential action indicate that such assessment has to be coupled with the discrimination of both forms. In addition, our data confirm the important role of BDNF in post-stroke adaptive mechanisms and argue in favour of an important contribution of the hippocampal territory and of the contralateral hemisphere in BDNF related post-stroke neuronal circuit remodelling suggesting that strategies targeting this hemisphere are likely to mediate functional compensation.

Identiferoai:union.ndltd.org:theses.fr/2011DIJOS037
Date30 September 2011
CreatorsMadinier, Alexandre
ContributorsDijon, Bertrand, Nathalie, Garnier, Philippe
Source SetsDépôt national des thèses électroniques françaises
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
TypeElectronic Thesis or Dissertation, Text

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