Orientadores: Eduardo Rochete Ropelle, José Rodrigo Pauli / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T03:45:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2014 / Resumo: SIRT1 são proteínas NAD+ dependentes que formam uma classe de proteínas com atividade desacetilase, que exercem um papel crítico na biogênese mitocondrial, homeostase da glicose e sensibilidade à insulina. No entanto o mecanismo pós-translacional de controle da atividade da SIRT1 permanece obscuro. No presente estudo investigou-se o papel da enzima Óxido Nítrico Sintase (iNOS) na S-nitrosação da SIRT1 no músculo de camundongos idosos. Primeiro identificou-se alto níveis da proteína iNOS no músculo esquelético de animais envelhecidos, tal fato foi acompanhado pelo aumento da S-nitrosação da SIRT1 e aumento da acetilação da PGC1? e FOXO1 levando ao comprometimento da biogênese mitocondrial. Foi demonstrado que o tratamento com óxido nítrico (NO) induziu a S-nitrosação da SIRT1 e reduziu a sua atividade desacetilase. Curiosamente, os camundongos knockout iNOS exibiram baixos níveis de S-nitrosação da SIRT1 e uma maior biogênese mitocondrial durante o envelhecimento, quando comparado com os camundongos do tipo selvagem. Finalmente, foi demonstrado que a S-nitrosação da SIRT1 é um mecanismo reversível, uma vez que a administração do inibidor farmacológico da iNOS (L-NIL) foi capaz de reduzir a S-nitrosação da SIRT1 e aumentar a atividade da SIRT1 incluindo a atividade dos seus substratos PGC1?, FOXO1 e AMPK no músculo de camundongos idosos. Coletivamente, o nosso estudo fornece evidências substanciais que a iNOS induz a S-nitrosação da SIRT1 e está associada com a diminuição da função mitocondrial no músculo esquelético de camundongos idosos / Abstract: SIRT1, an NAD + deacetylase -dependent, exerts a critical role on mitochondrial biogenesis, glucose homeostasis and insulin sensitivity. However, the post-translational mechanism that SIRT1 controls the activity remains unclear. Here we investigate the role of Nitric Oxide Sythase (iNOS) on SIRT1 S-nitrosation in muscle of old mice. First we identify high levels of iNOS protein levels the skeletal muscle of aged mice and it was accompanied by the augment of SIRT1 S-nitrosation, PGC1? and FOXO1 acetylation and impairment of mitochondrial biogenesis. We demonstrated that nitric oxide (NO) donor treatment induced SIRT1 S-nitrosation and it reduced deacetylase activity. Interestingly, iNOS knockout mice exhibited low levels of SIRT1 S-nitrosation and higher mitochondrial biogenesis during aging, when compared to wild type mice. Finally, we that demonstrated SIRT1 S-nitrosation is a reversible mechanism, once the pharmacological iNOS inhibitor (L-NIL) administration, reduced SIRT1 S-nitrosation and increase the activity of the SIRT1 substrates, including, PGC1?, FOXO1 and AMPK in muscle of old mice. Collectively, our study provides substantial evidences the SIRT1 induces iNOS S-nitrosation and it is associated with the impairment of mitochondrial function in the skeletal muscle of aged mice / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unicamp.br:REPOSIP/308976 |
| Date | 26 August 2018 |
| Creators | Lenhare, Luciene, 1984- |
| Contributors | UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS, Pauli, José Rodrigo, 1979-, Ropelle, Eduardo Rochete, 1976-, Carvalho Filho, Marco Antonio de, Silva, Adelino Sanchéz Ramos da |
| Publisher | [s.n.], Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas, Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Multilíngua |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | 58 f. : il., application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da Unicamp, instname:Universidade Estadual de Campinas, instacron:UNICAMP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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