Els 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftols poden considerar-se com anàlegs cíclics semirígids de les ariletanolamines adrenèrgiques, de les que deriven per incorporació de dos àtoms de carboni entre l'anell aromàtic i la posició alfa respecte a l'àtom de nitrogen.En el cas de la noradrenalina, o dels seus derivats N-alquilats, la modificació pot donar lloc a dos tipus d'estructures isòmeres no equivalents, segons quina sigui la posició "orto" de l'anell aromàtic que intervé en la formació del nou anell.Existeixen alguns precedents bibliogràfics de l'aplicació d'aquesta modificació a ariletanolarnines. Aixi, quan es va aplicar a la noradrenalina, o als seus derivats, s'obtingué, en un cas, un producte amb els hidroxils fenòlics situats en les posicions 6 i 7 que va resultar inactiu com a agonista beta-adrenèrgic. En canvi, els productes hidroxilats sobre les posicions 5 i 6 resultaren potents conlagonistes beta-adrenèrgics. Aquests productes estan mancats d'activitat alfa-adrenèrgica. En tots els casos es va veure que els productes d'estereoquímica "trans" eren molt més actius que els "eis".Per tal de determinar la importància de la posició dels grups hidroxil fenòlics per la interacció amb els receptors adrenèrgics, hem aplicat l'anterior modificació a fàrmacs agonistes monofenòlics, com són l'octopanlina i el metaraminol. Amb la síntesi i posterior assaig farrnacològic dels productes "1" a "6" pretenem trobar alguna relació que ens permeti deduir quina serà la disposició adoptada per l'anell aromàtic de la noradrenalina o de la isoprenalina en la interacció amb els receptors alfa i beta, respectivament.En tots els casos s'ha partit de la tetralona amb la substitució adient, obtinguda segons els mètodes ja descrits a la bibliografia. En una primera fase es va procedir a introduir l'àtom de nitrógeno; per fer-ho es disposava de dos mètodes diferents. El primer d'ells consisteix en la transposició denominada de Neber de l'O-tosilat d'oxima de la cetona de partida en medi alcalí d'etòxld potàssic. Després de la hidròlisi de l'azirina que resulta amb àcid clorhídric s'obté una alfa-aminocetona protegida en forma d'hidroclorur. L'altre mètode per a la introducció del nitrogen consisteix en la reacció de la cetona de partida amb un nitrit orgànic en rnedi alcalí de "t"-butòxid potàssic. Així s'obté una oximinocetona.Posteriorment es realitzen les modificacions funcionals convenients fins arribar als aminoalcohols desitjats. Els compostos isopropilats sobre el grup amino s'otingueren per tractament de l'amina primària amb acetona i posterior reducció amb borohidrur sòdic. Els productes finals de tipus fenòlic s'obtingueren per desprotecció dels èters benzílics per hidrogenòlisi en medi neutre a 200 psi de pressió d'hidrogen.La determinació de la configuració dels compostos es va realitzar en base a les dades de RMN. Quant a la conformació dels de l'estudi dels valors de constants d'acoblament protons de la zona alifàtica de la molècula es dedueix que el grup hidroxil es disposa pseudoequatorial i el grup amina equatorial. Aquesta disposició per als grups OH/NH permet l'establiment d'un pont d'hidrogen que estabilitza la conformació. La conformació coincideix amb l'obtinguda a partir d'estudis de difracció de raigs X per la isoprenalina.Com que no s'ha establert inequivocament si ariletanolamines i ariloxipropanolamines interaccionen de la mateixa manera amb el receptor beta, com a segon objectiu de la Tesi es dissenyen les estructures "41" i "42", combinación molecular del prenalterol (ariloxipropanolamina) amb el rimiterol (ariletanolamina) per tal d'estudiar si ambdós tipus de molècules estan sotmesos a les mateixes relacions estructura-activitat. RESULTATS D'ACTIVITAT FARMACOLÒGI('iAEls compostos "32" i "33" s'assajaren com a alfa i beta adrenèrgics en aorta, aurícula esquerra i tràquea de cobai, respectivament. Amb anterioritat als assaigs es reserpinitzaren els animals per evitar el possible efecte indrecte tant de partons com productes problema. Els valors d"activitat obtinguts semblen indicar que el neurotransmissor, la noradrenalina, adoptaria una conformació que disposés un dels hidroxils fenòlics oposat respecte al benzílic en interactuar el receptor beta. Per la interacción amb el receptor alfa, l'anell aromàtic del neurotransmissor hauria de girar 180°. Quant als productes assajats, assenyalen el guany en selectivitat que suposa la pèrdua de l'hidroxil en posició 6 respecte a productes dienòlics ja descrits en la bibliografia. El producte que pot presentar un interès més gran és el "33ª2, que podria constItuir-se en nou cap de sèrie per a l'obtenció de broncodilatadors exempts d'acció sobre el cor.Pel que fa als productes "41" i "42" s'assajaren només com a beta-adrenèrgics. Dels resultats sembla deduir-se que la modificació molecular és vàlida per.a les ariletanolamines, com el rimiterol, i que els comunica selectivitat beta-2, no és aplicable a les ariloxipropanolamines.D'altra banda, amb la síntesi de productes en què el grup hidroxil ocupa diferents posicions en l'anell aromàtic, es pretenia veure si la posició d'aquest és tan important com per als compostos de tipus aminotetrahidronaftol. Si Comparem les activitats dels compostos "eritro-41" i "eritro-42" s'observa la pèrdua d'activitat per canvi de posición del grup, però a més de ser poc significativa té caracter contrari al dels altres compostos en què l'important és l'hidroxil en "meta" respecte a la cadena. Per tant podem afirmar que l'anell aromàtic en ariletanolamines i ariloxipropanolamines agonistes no juga el mateix paper a l'hora d'interactuar amb el receptor beta.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UB/oai:www.tdx.cat:10803/1646 |
| Date | 29 June 1987 |
| Creators | Minguillón Llombart, Cristina |
| Contributors | Granados Jarque, Ricardo, Mauleón Casellas, David, Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica |
| Publisher | Universitat de Barcelona |
| Source Sets | Universitat de Barcelona |
| Language | Catalan |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0207 seconds