Isolée d'une bactérie, Streptomyces alboniger, la puromycine est un nucléoside antibiotique naturel présentant une analogie structurale avec l'adénosine terminale de l'extrémité 3' de l'ARNt aminoacylé. Cette similarité confère à cette molécule la faculté de pouvoir s'insérer dans le site A (actif) du ribosome et d'inhiber la synthèse des protéines. Cependant, du fait de la formation d'un produit toxique lors de sa métabolisation, la puromycine n'a jamais été employée à des fins thérapeutiques chez l'homme. Néanmoins, utilisée en tant qu'outil synthétique, elle a largement contribué à une meilleure compréhension du mécanisme du transfert peptidique. Au travers de cette thèse, six analogues carbobicycliques (deux en série ribo et quatre en série 2'-désoxy), mimant de façon optimale les conformations extrêmes nord ou sud de la puromycine, ont été synthétisés puis testés dans le ribosome. Outre confirmer que la présence d'un groupement 2'-hydroxyle améliorait l'activité inhibitrice, ces expériences in vitro ont apporté une preuve que, dans le site actif, le déplacement de l'équilibre conformationnel du ribofuranose de l'adénosine terminale de l'ARNt aminoacylé - analogue structural de la puromycine - en faveur de son conformère nord pourrait être directement impliqué dans la catalyse ribosomale du transfert peptidique. Par ailleurs, un projet annexe sur le développement de nouveaux antipaludiques potentiels a permis la synthèse, en série xylo, de la puromycine et de son métabolite naturel le puromycine aminonucléoside. Ces composés ont été testés sur les souches 3D7 et Dd2 du parasite Plasmodium falciparum.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00554201 |
| Date | 10 December 2008 |
| Creators | Michel, Benoît Y. |
| Publisher | Université Claude Bernard - Lyon I |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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