Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The medicinal plant Condalia buxifolia has been traditionally used to treat inflammatory processes. The present study aimed to evaluate the phytochemical profile and the analgesic effect of the methanolic extract from the root bark of Condalia buxifolia (MECb) in models of acute pain as well as to investigate the possible adjacente mechanism of its effect in mice. The phytochemical analysis of the extract showed the presence of large amounts of alkaloids. The MECb administered intragastrically 1 hour before the experiments (100 and 300 mg/kg, ig), mimicking the route used in humans (oral), promoted reduction of the nociceptive inflammatory pain (2nd phase) and paw oedema induced by intraplantar (i.pl.) injection of formalin, and its antiedematogenic and analgesic effect lasted until 4 and 6 h after MECb pretreatment. MECb (10-300) also prevented nociception induced by intraperitoneal injection of acetic acid. Furthermore, MECb (100 mg/kg, i.g.) prevented paw oedema and nociception induced by i.pl. injection of capsaicin, acidified saline, and nociception glutamate-induced by i.pl. injection. Centrally, MECb increased the latency to nociceptive stimulation in the hot plate model. Moreover, the opioid system is involved in the mechanism of action of MECb, since its effect (at the dose of 300 mg/kg, i.g.) was reversed by naloxone (an antagonist of opioid receptor). Acute (prolonged) treatment with MECb (100 mg/kg, i.g.) reduced the mechanical and thermal (heat) hyperalgesia caused by plantar incision (PI), a model of postoperative pain; and prevented the increase of the concentration of inflammatory cytokines [interleukin-1 β (IL-1 β), tumor necrosis factor-α (TNF-α)] and neurotrophin [nerve growth factor (NGF)]. Additionally, MECb was able to prevent nociception induced by PLC/PKC and cAMP/PKA pathway activators, PMA, forskolin and PGE2. Furthermore, MECb was also able to reduce PKA activation, demonstrated by western blotting analysis, suggesting that the MECb can act by interaction with this signaling pathway. Intrathecal treatment with capsaicin (for desensitization of C fibers) does not alter the mechanical hyperalgesia induced by IP and ablation did not influence the analgesic effect of MECb. Finally, MECb caused no sedative effects or alterations on motor activity of the animals in the open field test and the prolonged treatment did not promote macroscopic changes in important organs (liver, heart, spleen, kidneys and lungs), or changes in hematological and biochemical parameters (glucose, urea, creatinine, uric acid, AST, ALT, GGT, total cholesterol, HDL and LDL), and did not change the profile of food and water intake. Taken together, the results show that the antinociceptive effect of MECb is due, in part, by activation of the opioid system and inhibition of glutamatergic system, pro-inflammatory cytokines and TRPV1 and ASICs channels, as well as the PLC/PKC and/or cAMP/PKA signaling-dependent inhibition. Thus, the results of this study support that Condalia buxifolia has potential effect on pain control, and the continuity of extensive preclinical and clinical studies for the development of an analgesic phytoterapic. / A planta medicinal Condalia buxifolia tem sido tradicionalmente utilizada para o tratamento de processos inflamatórios. O presente estudo tem como objetivo avaliar o perfil fitoquímico e o efeito antinociceptivo do extrato metanólico da casca da raiz de Condalia buxifolia (EBMCb) em modelos de dor aguda, bem como investigar o possível mecanismo adjacente a este efeito em camundongos. A análise fitoquímica do extrato evidenciou a presença de grande quantidade de alcaloides. O EBMCb administrado 1 hora antes dos experimentos por via intragástrica (100 e 300 mg/kg, i.g.), reproduzindo a via utilizada em seres humanos (oral), promoveu redução da nocicepção de origem inflamatória (2ª fase) induzida pela injeção intraplantar (i.pl.) de formalina e do edema de pata, sendo que seu efeito antiedematogênico e antinociceptivo perdurou por até 4 e 6 h após a sua administração. O EBMCb (10-300) também preveniu a nocicepção induzida pela injeção intraperitoneal de ácido acético. Ademais, o EBMCb (100 mg/kg, i.g.) preveniu a nocicepção e edema de pata induzido pela injeção i.pl. de capsaicina, salina ácida e a nocicepção induzida pela injeção i.pl. de glutamato. Centralmente, o EBMCb atuou aumentando a latência ao estimulo nociceptivo no modelo de placa quente. Aliado a este resultado foi demonstrado que o sistema opióide está envolvido no mecanismo de ação do EBMCb, uma vez que seu efeito (na dose de 300 mg/kg, i.g.) foi revertido pela naloxona (antagonista de receptores opióides). O tratamento agudo (prolongado) com o EBMCb (100 mg/kg, i.g.) preveniu a hiperalgesia mecânica e térmica (calor) causada pela incisão plantar (IP), um modelo de dor pós-operatória; bem como preveniu o aumento das concentrações de citocinas inflamatórias [interleucina 1-β (IL-1 β), fator de necrose tumoral-α (TNF- α)] e do fator de crescimento do nervo (NGF). Adicionalmente, o EBMCb foi capaz de prevenir a nocicepção induzida pelos ativadores da via PLC/PKC e AMPc/PKA, como o PMA e a forscolina e PGE2. Além disso, o EBMCb também foi capaz de reduzir a ativação da PKA, demonstrada por análise do conteúdo da proteína fosforilada, sugerindo que o EBMCb possa agir por interação com essa via de sinalização. Também foi demonstrado que o tratamento intratecal com capsaicina (para dessensibilização das fibras C), não alterou a hiperalgesia mecânica induzida pela IP e que a ablação não influenciou no efeito antinociceptivo do EBMCb. Finalmente, o EBMCb não causou efeitos sedativos ou alteração na atividade locomotora dos animais no teste do campo aberto e o tratamento prolongado não promoveu alterações macroscópicas nos órgãos vitais (fígado, coração, rins e pulmões), nem alterações no hemograma e de parâmetros de bioquímica sanguínea (glicemia, ureia, creatinina, ácido úrico, AST, ALT, GGT, colesterol total, HDL e LDL), bem como não mudou o perfil de ingesta de água e ração. Tomados em conjunto, os resultados demonstram que o efeito antinociceptivo do EBMCb se deve, em parte, pela ativação do sistema opióide e inibição do sistema glutamatérgico, de citocinas pró-inflamatórias e de canais TRPV1 e ASICs, bem como da inibição da sinalização dependente da PLC/PKC e/ou AMPc/PKA. Assim, os resultados do presente estudo evidenciam o potencial efeito de Condalia buxifolia no controle da dor, bem como a continuidade de estudos pré-clínicos aprofundados, e futuramente clínicos, visando o desenvolvimento de um fitoterápico analgésico.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/3856 |
| Date | 06 August 2015 |
| Creators | Simões, Róli Rodrigues |
| Contributors | Santos, Adair Roberto Soares dos, Streck, Emilio Luiz, Boeck, Carina Rodrigues, Fachinetto, Roselei, Furian, Ana Flávia |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, UFSM, BR, Farmacologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 201000000000, 400, 300, 300, 300, 300, 300, 300, 80b05331-012c-4c5d-8572-53945e5ad1d3, 8448e53c-65b7-40e5-956a-6ac92a2d8430, 5dbc8b04-ae60-4642-b7b0-0fab4f7351bc, e0fc16ed-0b7c-461b-a71f-4ad305c5ee6b, ac49375d-6301-42f1-adc2-c0c475db11fc, b04b1c91-7638-4919-9929-ed1db5b27fae |
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