Le travail de thèse présenté dans ce manuscrit porte sur la caractérisation de l’exposition des organismes aquatiques à un produit pharmaceutique (PP) et sur l’étude des perturbations métaboliques associées. Un PP récemment inclus dans la liste de vigilance de la directive cadre sur l’eau européenne (2015/495/EC), le DCF, et un organisme du milieu marin, Mytilus galloprovincialis, ont été choisis comme modèles de travail. L’approche méthodologique développée est une combinaison de l’analyse ciblée et non-ciblée des métabolites endogènes et exogènes (l’endo- et le xéno-métabolome) présents chez l’organisme d’étude suite à une exposition au DCF. L’évaluation des effets du DCF chez la moule par approche ciblée a été conduite sur la base de son mode d’action connu chez l’Homme : la modulation de la synthèse des prostaglandines (PG). Les PGs sont impliquées dans diverses fonctions, telles que la reproduction et l’osmorégulation chez les organismes aquatiques, et d’autres voies métaboliques sont susceptibles d’être impactées. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence une sous-modulation de la synthèse de la PGE2 chez les moules exposées au DCF. Par ailleurs, peu d’informations sont disponibles concernant la métabolisation du DCF chez les invertébrés. Pour étudier la biotransformation et les effets du DCF chez la moule, l’application d’une approche non-ciblée nous semblait prometteuse. L’étude du xéno-métabolome m’a permis de mettre en évidence la formation de 13 métabolites, dont 3 de phase I et 10 de phase II. Parmi ces métabolites, 5 sont référencés pour la première fois dans la littérature. Par la suite, l’étude de l’endo-métabolome a permis de révéler la modulation de deux voies métaboliques : le métabolisme de la tyrosine et le métabolisme du tryptophane. Les catécholamines et la sérotonine ressortent comme particulièrement impactées dans ces deux voies métaboliques. Chez la moule, ces métabolites sont impliqués dans des fonctions biologiques importantes : l’osmorégulation et la reproduction et sont en accord avec les études menées chez d’autres organismes aquatiques. Le travail effectué a permis de mettre en évidence que l’application de l’approche métabolomique à des questions environnementales est pertinente et performante pour étudier la biotransformation et les effets non-documentés (différent du mécanisme d’action connu) d’un produit pharmaceutique chez des organismes non-cibles, sans hypothèse a priori. / This PhD thesis describes an investigation of the metabolomic approach performances to characterize the pharmaceuticals environmental exposure and effects in non target organisms. The studied pharmaceutical was diclofenac (DCF), a non-steroidal anti-inflammatory drug recently included in the first watch list of the European Water Framework Directive (2015/495/EC), and the model organism was the Mediterranean mussel Mytilus galloprovincialis. The methodological approach combines target and non-targeted analysis of endogenous and exogenous metabolites in mussel, the endo- and the xeno-metabolome. DCF effects in mussel were investigated considering its known mode of action in human: the prostaglandins (PG) synthesis modulation. In aquatic organisms, PGs are involved in various biological functions, such as reproduction or osmoregulation. This targeted analysis allowed us to determine a PGE2 synthesis disruption with DCF exposure. Otherwise, little information is available about DCF biotransformation in invertebrates. To study DCF biotransformation in mussel, the application of a non-targeted approach seemed promising. This study allows the reveal 13 DCF metabolites formation of which 3 were phase I metabolites and 10 were phase II metabolites. Among them, 5 were described for the first time. Subsequently, the mussel’s endo-metabolome study showed the modulation of two pathways: the tyrosine and the tryptophan metabolism. Inside these pathways, the catecholamines and serotonin appeared as particularly impacted. In mussels, these compounds are involved in important biological functions: the osmoregulation and the reproduction. Such DCF effects are in accordance with those reported in other study conducted on aquatic organisms. The work conducted highlighted the relevance and pertinence of the metabolomic approach as a tool for environmental studies without a priori hypothesis, such as studying the biotransformation and unexpected effects of pharmaceuticals in non-target organisms.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017MONTT085 |
| Date | 25 September 2017 |
| Creators | Bonnefille, Bénilde |
| Contributors | Montpellier, Courant, Frédérique, Gomez Hernandez, Maria Elena |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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