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Previous issue date: 2013-11-20 / CAPES / O câncer de ovário (CAOV) configura a malignidade ginecológica mais letal, em
parte pela ausência de sinais e sintomas específicos, bem como estratégias de
diagnóstico insuficientes. Grande parte das mulheres acometidas por CAOV são
diagnosticadas em estadios avançados da doença, e apesar da responsividade
inicial satisfatória aos antineoplásicos, eventualmente desenvolve-se
quimiorresistência e recorrência. Com isso, novos agentes terapêuticos que atuem
diretamente em alvos moleculares tem despontado como perspectiva de melhor
prognóstico do CAOV. Neste contexto, investigamos a ação da metformina e do
everolimus, agentes moduladores da proteína cinase Mammalian Target of
Rapamycin (mTOR), em linhagens de CAOV ES-2 e A2780. Por meio do método
MTT verificamos a redução da viabilidade celular metabólica (VCM) após o
tratamento com metformina e everolimus em diversas concentrações, além da
intensificação do efeito do paclitaxel. Ao combinarmos metformina 10µM com o
taxano na concentração de 100nM a VCM foi reduzida em 56,55% na linhagem ES-
2, e 71,38 % em A2780 em relação ao controle. De forma semelhante, everolimus
0,06nM adicionado ao paclitaxel 100nM diminuiu a VCM em 66,4% e 78,38% nas
linhagens ES-2 e A2780, respectivamente. Ademais a manutenção da dose de
metformina (10µM) e everolimus (0,06nM) associados ao paclitaxel 12,5nM
promoveu uma VCM compatível à monoterapia com taxano à 100nM. Com o ensaio
anexinaV/PI na linhagem ES-2, constatamos que a porcentagem total de células em
apoptose/necrose induzida foi pequena, metformina 10µM 4,35%/3,85%, everolimus
0,06nM 1,25%/5,1%, contudo, verificamos sua ação sobre a VCM e assim,
sugerimos a ocorrência de processos adicionais, como morte celular autofágica.
Além disso, no tratamento com metformina e everolimus houve o predomínio de
células na fase GO/G1, além de um aumento de células na fase G2/M na condição
com metformina e na fase sub-G0 com everolimus. Nossos achados evidenciam a
potencial empregabilidade de metformina e everolimus no tratamento do CAOV, um
dos grandes desafios da clínica oncológica. / Ovarian cancer (CAOV) is the most lethal of the gynecologic malignancies, partially
due to the lack of specific signs and symptoms as well as diagnosis strategies
insufficient. Most women affected by CAOV are diagnosed in advanced stages of the
disease, and despite the initial satisfactory response to antineoplastic drugs,
eventually develop chemoresistance and recurrence. Therefore, new therapeutic
agents which focus on molecular targets has emerged as the prospect of better
prognosis CAOV. In this context, we investigated the action of metformin and
everolimus, modulators of protein kinase Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)
in the CAOV cell lines ES-2 and A2780. Metabolic cell viability (VCM) was reduced
by metformin and everolimus in different concentrations, in addition intensifying the
effect of paclitaxel. Combining metformin 10µM with taxane 100nM the VCM was
reduced in 56,55% in the cell line ES-2, and 71,38% in A2780 compared to control.
Similarly, everolimus 0,06 nM added to paclitaxel 100 nM decreased VCM in 66,4%
and 73,38% in the cell lines ES-2 and A2780, respectively. Moreover the
maintenance of metformin dose (10µm) and everolimus (0,06nM) associated whith
paclitaxel 12,5nM promoted a VCM compatible to taxane 100nM. We performed
anexinaV/PI assay in ES-2 lineage, and a low percentage of apoptotic/necrotic cells
was induced (metformin 10µM, 4.35%/3.85%; everolimus 0,06nM, 1.25%/5.1 %),
however, we found its action on VCM and thus suggest occurrence of additional
processes, such autophagic cell death. In addition, the cells predominated in phase
GO/G1 with metformin and everolimus treatment, and there was an increase of cells
in G2/M and sub-G0 phase with metformin and everolimus treatment, respectively.
Our findings highlight the potential application of metformin and everolimus in the
treatment of CAOV, a major challenge of clinical oncology
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:dspace2.ufes.br:10/4476 |
| Date | 20 November 2013 |
| Creators | Ladislau, Taciane |
| Contributors | Conforti, Adriana Madeira Álvares da Silva, Gimba, Etel Rodrigues Pereira, Rangel, Letícia Batista Azevedo |
| Publisher | Universidade Federal do Espírito Santo, Mestrado em Biotecnologia, Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia, UFES, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | text |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFES, instname:Universidade Federal do Espírito Santo, instacron:UFES |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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