La 3,4-metilendioximetamfetamina (MDMA, èxtasi) és una droga de síntesi que es consumeix entre els joves de forma recreativa. S'ha postulat que la 3,4-dihidroximetamfetamina (HHMA), metabòlit que es forma a partir de l'O-demetilenació de la MDMA a través majoritàriament de l'isoenzim CYP2D6, podria tenir un paper important en el desenvolupament de la neurotoxicitat atribuïda a la MDMA. Així, un dels objectius de la tesi ha estat establir quin paper juga i quina importància té, des d'un punt de vista quantitatiu, aquest metabòlit HHMA en el metabolisme global de la MDMA in vivo. Per altra banda, el CYP2D6 és un enzim polimòrfic, i potencialment els subjectes metabolitzadors lents per aquesta acitivitat enzimàtica podrien tenir un risc més alt de patir toxicitat aguda. La MDMA es consumeix sovint concomitantment amb inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (SSRI). Alguns SSRI, com la paroxetina i la fluoxetina, són inhibidors del CYP2D6 i es pot preveure una interacció metabòlica entre aquests tipus de substàncies. Mitjançant un assaig clínic (aleatori, doble cec, creuat i controlat amb placebo) en humans, s'ha estudiat la rellevància de la inhibició de l'activitat del CYP2D6, la seva contribució en el metabolisme de la MDMA i els efectes farmacològics que resulten de la co-administració de la MDMA i la paroxetina.Han estat determinades les concentracions plasmàtiques i urinàries de la MDMA i dels metabòlits més importants de la MDMA, així com les concentracions plasmàtiques de paroxetina juntament amb el seu metabòlit principal.Dels resultats obtinguts, la tesi conclou que l'HHMA és un metabòlit rellevant en la disposició metabòlica de la MDMA. L'estudi d'interacció mostra que la MDMA veu reduït el seu metabolisme oxidatiu al voltant d'un 30% i que ambdós compostos mostren una interacció metabòlica. El CYP2D6 podria contribuir in vivo en l'O-demetilenació de la MDMA en un 30%. / 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) is a synthetic amphetamine derivative misused among youths for recreational purposes. It has been postulated that 3,4-dihydroxymethamphetamine (HHMA), a metabolite resulting from the O-demethylenation of MDMA through CYP2D6 may play a role in the development of the neurotoxicity. Thus, one of the major aims of the thesis was to establish HHMA relevance, from a quantitative point of view, in MDMA metabolism. Moreover, CYP2D6 is a polymorphic enzyme and the participation of CYP2D6 in the oxidative metabolism of MDMA may suggest an increased risk for acute toxicity in poor metabolizers for this enzymatic activity. MDMA is sometimes consumed concomitantly with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI). Some SSRI are potent CYP2D6 inhibitors such as paroxetine or fluoxetine and a metabolic interaction between these drugs and MDMA could be expected. Thus, interaction studies of MDMA with SSRI may be an in vivo approach to evaluate the contribution of CYP2D6 on MDMA disposition and the effects of the co-administration of both compounds. The major objective was to assess the contribution of CYP2D6 to MDMA disposition using paroxetine as a metabolic probe inhibitor. It was carried out a clinical trial in humans. The study was randomized, double blind, crossover, and controlled with placebo. Plasma concentration-time profiles and urinary recoveries of MDMA and main metabolites including HHMA were obtained. Paroxetine and its main metabolite (hydroxy-methoxy-paroxetine) plasma concentrations were also determined. From the results obtained, it is conclude that HHMA is a relevant metabolite on MDMA disposition in humans. The interaction study shows a 30% reduction of MDMA metabolic disposition and both MDMA and paroxetine show a pharmacodynamic interaction. It is estimated that CYP2D6 may accounts for a 30% of MDMA O-demethylenation in humans.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/7077 |
| Date | 09 July 2004 |
| Creators | Segura Agulló, Mireia |
| Contributors | Torre Fornell, Rafael de la, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | Catalan |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0028 seconds