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Citotoxicidade e atividade herbicida de análogos sintéticos de 2-acil-cicloexano-1,3-dionas de espécies de Peperomia / Cytotoxicity and herbicidal activity of 2-acyl-cyclohexane-1,3-diones synthetic analogues from Peperomia species

As 2-acil-cicloexano-1,3-dionas naturais são de ocorrência bastante restrita, sendo relatadas somente em dois gêneros de plantas (Peperomia, Philodendron e Virola) e em insetos das ordens Lepidoptera e Hymenoptera, tendo sido detectadas atividades citotóxica e cairomonal. Foram sintetizados 77 policetídeos da classe das 2-acil-cicloexano-1,3-dionas (36 inéditos) que foram ensaiados quanto à atividade citotóxica em três linhagens de células leucêmicas (K562, Nalm6 e Raji) e também como inibidores da enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD), importante alvo para a atividade herbicida. Por meio da análise de relação entre a estrutura e atividade (REA), foi possível determinar os principais requisitos estruturais para as atividades estudadas. A previsão das atividades citotóxicas e de inibição da enzima HPPD das 2-acil-cicloexano-1,3-dionas sintetizadas, foram baseadas em duas metodologias estatísticas (Regressão linear Múltipla (MLR) e Análise Discriminante utilizando mínimos quadrados parciais (PLS-DA)) que foram utilizadas para a construção de modelos quantitativos e qualitativos de previsão. No modelo de regressão linear múltipla (MLR) obteve-se modelos quantitativos que explicam acima de 80% das variâncias das atividades estudadas, com taxas de acertos superiores a 85% na validação externa. Em relação aos modelos de classificação obtidos através do método PLS-DA, foi possível classificar as substâncias como ativas ou inativas, com taxas de acertos superiores a 80% em todos os modelos criados. As características mais importantes para a atividade de inibição da enzima HPPD foi o tamanho da cadeia lateral e a presença do grupo enólico (4a, 5a, 5d e 5e). Para a atividade citotóxica, na série alifática, a cadeia lateral com 9-11 carbonos (4e, 5a e 6a) apresentou melhores índices de inibição e na série aromática as substâncias com a presença de uma insaturação (8a, 11c e 14a) e grupos retiradores no anel aromático (16a, 17c e 19a) foram ativas. / The natural 2-acyl-cyclohexane-1,3-diones have quite restricted occurrence, being reported from only two plant genera (Peperomia, Philodendron and Virola) and from two insects orders, Lepidoptera and Hymenoptera, in which cytotoxic and kairomonal activities were reported. The 77 polyketides of 2-acyl-cyclohexane-1,3-diones type synthesized (36 novel) were tested for cytotoxic activity against three leukemia cells lines (K562, Nalm6 and Raji), and as inhibitors of 4-hydroxyphenyl pyruvate dioxygenase (HPPD) enzyme, an important target for herbicidal activity. The analysis of structure and activity relationship (SAR) revealed the main structural requirements for the activities studied to predict the cytotoxic activity and inhibition of HPPD enzyme of 2-acyl-cyclohexane-1,3-diones. Two statistical methods (Linear Multiple Regression (MLR) and Discriminant Analysis using partial least squares (PLS-DA)) were used for the construction of quantitative and qualitative prediction models. In the multiple linear regression model (MLR), quantitative models explained more than 80% of the variance of the activity, with hit rates higher than 85% in the external validation. In the classification models obtained from the PLS-DA method, the compounds were divided as active or inactive, with hit rates above 80% in all the models generated. The most important characteristics for the inhibition of the activity of the enzyme HPPD were the size of the side chain and the presence of the enolic group (4a, 5a, 5d e 5e). For the cytotoxic activity in the aliphatic series, the side chain with 9-11 carbons (4e, 5a e 6a) showed higher inhibition indices, while for aromatic series conjugation with a double bond (8a, 11c e 14a) and withdrawing groups in the aromatic ring (16a, 17c e 19a) presented higher activity.

Identiferoai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-20072015-154316
Date23 March 2015
CreatorsCorreia, Mauro Vicentini
ContributorsKato, Massuo Jorge
PublisherBiblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Source SetsUniversidade de São Paulo
LanguagePortuguese
Detected LanguageEnglish
TypeTese de Doutorado
Formatapplication/pdf
RightsLiberar o conteúdo para acesso público.

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