Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Oxidative stress is involved in several neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis. Oxidative stress
seems to be involved in the pathology of dementia/amnesia. It has been suggested that oxidative stress impairs the muscarinic cholinergic system triggering Alzheimer's disease. The muscarinic antagonist scopolamine has been used to induce amnesia in animals. This experimental model has been used in screening anti-amnesic drugs that could be useful for the treatment of dementia. The aim of this study was to evaluate the possible in vitro antioxidant effect of a series of pyrazoline derivatives newly synthesized: (1) 5-hydroxy-3-methyl-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-carbaldehyde-pyrazole, (2) 5-hydroxy-3-methyl-5-
trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-acetyl-pyrazole, (3) 5-hydroxy-3-methyl-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-carboxyamide-pyrazole, (4) 5-hydroxy-3-methyl-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-benzoyl-pyrazole, (5) 5-hydroxy-3-methyl-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-(2-
hydroxybenzoyl)-pyrazole and (6) 5-hydroxy-3-methyl-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-(4-methoxybenzoyl)-pyrazole. Besides, considering the possible involvement of oxidative stress in dementia, the compound that was the most effective in vitro was assessed concerning to
its ability to prevent the memory deficit and oxidative stress in a scopolamine-induced amnesia model. Compound (5) had the highest antioxidant capacity in vitro, since it reduced lipid peroxidation (TBARS) basal and stimulated by the pro-oxidants iron, hydrogen peroxide and sodium nitroprusside, having significant effects from 15 μM onwards (p<0.05). Compound (5) also protected against hydrogen peroxide-induced glutathione oxidation, with
a significant effect at the concentration of 150 μM (p<0.05). This compound also had the highest total antioxidant activity, demonstrated by its ability to remove the radical 1,1-dyphenyl-2-pycrylhydrazyl (DPPH). Compounds (1) and (4) also reduced lipid peroxidation
basal and stimulated by iron and sodium nitroprusside, having significant effects from 15 μM onwards (p<0.05). Compound (2) had the highest ability to reduce iron (p<0.05). Scopolamine administration 30 min before training session resulted in shorter latency to
step-down during the test session of the inhibitory avoidance task (p<0.05). Pretreatment with pyrazole compound (5) had no effect per se on the step-down latency. However, pretreatment with compound (5) (100 μmol/kg) 30 min before scopolamine did prevent the
amnesic effect of scopolamine (p<0.05). No significant effect of scopolamine or pyrazole treatment was observed on any of the oxidative stress markers evaluated (thiobarbituric acid reactive substances, non-protein sulfhydrylic groups content and activity of enzymes
superoxide dismutase and catalase) suggesting that the protective effect of compound (5) was not related to a possible antioxidant activity. Results revealed that pyrazole compound (5) has in vitro antioxidant activity as well as neuroprotective activity in a model of amnesia.
These findings suggest that compound (5) could be a promising drug for the treatment of Alzheimer´s disease. However, further studies are needed to elucidate the mechanisms involved in the antiamnesic effect of this compound, as well as its effect on other dementia
models. / O estresse oxidativo está envolvido em diversas doenças neurodegenerativas importantes, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a esclerose lateral
amiotrófica. O estresse oxidativo parece estar envolvido na patologia da demência/amnésia, tendo sido sugerido que as alterações cerebrais decorrentes deste causam danos ao
sistema colinérgico muscarínico e que desta forma desencadeiam a doença de Alzheimer. A escopolamina, um antagonista muscarínico, tem sido usado para induzir amnésia em animais, em um modelo experimental para a triagem de drogas que poderiam ser úteis no tratamento da demência. O principal objetivo deste estudo foi avaliar o possível efeito
antioxidante in vitro de uma série de derivados pirazolínicos recém sintetizados: (1) 5-hidroxi-3-metil-5-trifluorometil-4,5-diidro-1H-carbaldeido-pirazol, (2) 5-hidroxi-3-metil-5-
trifluorometil-4,5-diidro-1H-1-acetil-pirazol, (3) 5-hidroxi-3-metil-5-trifluorometil-4,5-diidro-1Hcarboxiamida-
pirazol, (4) 5-hidroxi-3-metil-5-trifluorometil-4,5-diidro-1H-1-benzoil-pirazol, (5) 5-hidroxi-3-metil-5-trifluorometil-4,5-diidro-1H-1-(2-hidroxibenzoil)-pirazol e (6) 5-hidroxi-3-metil-5-trifluorometil-4,5-diidro-1H-1-(4-methoxibenzoil)-pirazol. Além disso, considerando o possível envolvimento do estresse oxidativo na demência, foi avaliada a capacidade do
composto mais efetivo in vitro, em prevenir o déficit de memória e o estresse oxidativo em um modelo de amnésia induzida por escopolamina. O derivado pirazolínico (5) apresentou maior capacidade antioxidante in vitro, pois foi o mais efetivo para reduzir a lipoperoxidação (TBARS) basal e induzida pelos pró-oxidantes ferro, peróxido de hidrogênio e nitroprussiato de sódio, tendo efeitos significativos a partir de 15 μM (p<0,05). O composto (5) também protegeu a glutationa da oxidação induzida por peróxido de hidrogênio, tendo efeito significativo na concentração de 150 μM (p<0,05). Este composto também foi o que teve maior atividade antioxidante total, demonstrada pela sua capacidade de remover o radical 1,1-difenil-2-picrilhidrazil (DPPH). Os compostos (1) e (4) também reduziram a
lipoperoxidação basal e induzida por ferro e nitroprussiato de sódio, tendo efeitos significativos a partir de 15 μM (p<0,05). O composto (2) apresentou a maior capacidade de redução de ferro (p<0,05). A administração de escopolamina 30 min antes do treino provocou amnésia, medida como a redução na latência para descer da plataforma no teste de esquiva inibitória (p<0.05). O pré-tratamento com o composto (5) 30 min antes da escopolamina não apresentou efeito per se na latência, mas preveniu o efeito amnésico da escopolamina, na dose de 100 μmol/kg (p<0.05). Não foi observado efeito significativo da escopolamina ou do composto (5) em qualquer dos marcadores de estresse oxidativo avaliados (substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, grupos tiólicos não protéicos e
atividade das enzimas superóxido dismutase e catalase), sugerindo que o efeito protetor do composto (5) não está relacionado à sua atividade antioxidante. Os resultados obtidos
demonstram que o composto (5) apresenta atividade antioxidante in vitro e neuroprotetora em um modelo de amnésia, sugerindo que este composto pode ser promissor para o tratamento da doença de Alzheimer. No entanto, outros estudos são necessários para elucidar os mecanismos envolvidos na ação anti-amnésica deste composto, bem como o seu efeito em outros modelos de demência.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/8944 |
| Date | 28 March 2008 |
| Creators | Martins, Daniele Moreira |
| Contributors | Emanuelli, Tatiana, Ferreira, Juliano, Folmer, Vanderlei |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, UFSM, BR, Farmacologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 201000000000, 400, 500, 300, 500, 500, 7812e191-0e91-4b97-bc2b-b442502f0186, 8e39d67d-d189-467b-b3ed-e934aa5a2c02, 1282ebc7-dffe-4b16-9e7c-cd9ddd79f214, 85335f1d-646b-4ef6-b360-9b60112e283f |
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