Background. Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune inflammatory disease of the central nervous system. It is the most common neurological disease in young adults, affecting mostly women at the peak of their productive age. The most frequent disease phenotype is the relapsing remitting MS, where patients present relapses with a total or partial recovery of their symptoms. A group of these patients develops a secondary progressive course (SPMS), with an accumulation of MS-related disability independent of the relapse activity. As the identification of SPMS represents a significant diagnostic challenge, the identification of disease disability plays an important role in the monitoring of these patients. Gait and balance problems stand out among the most important symptoms of disability in MS patients. Due to the heterogeneity of the demyelinating lesions and their burden, several anatomic structures with a consequence in postural control may be affected by the MS. Recent advances in technology make possible a reliable evaluation of balance through objective measures. The implementation of static posturography could complement the classical neurological evaluation through the Expanded Disability Status Scale (EDSS) in the detection and characterization of balance impairment. Additionally, in the recent years, several new disease modifying treatment (DMTs) options have been developed for the treatment of MS. Fingolimod is a modulator of the S1P receptor that alters the trafficking of lymphocytes, decreasing the absolute count in blood. Several adverse effects have been described for this drug through its mechanism of action, such as cardiac or vascular alterations. Animal models have demonstrated a reduction of the fecal secretory immunoglobulin A (sIgA) levels through an impairment of the local immune response in the colon and a reduction of plasma cell precursors controlled by the S1P receptor. Human studies for this effect have not been so far. A similar effect in MS patients could lead to an impairment in the gut function and alter the commensal bacteria in the gut microbiome. Considering the limitations of the classic neurological evaluation and the still incomplete but growing understanding of MS, the investigation of clinical and paraclinical characteristics of MS patients and the effects of DMTs gains a remarkable importance. The main objective of this dissertation was to characterize people with MS through clinical outcome measures, as well as through the evaluation of fecal immunity after long-term treatment with fingolimod. Additionally, an assessment of balance parameters generated through static posturography was performed as well as physiological characteristics and alterations of postural control in this group. Methods. A cross-sectional evaluation of MS patients and healthy controls was performed. Patients with confirmed diagnosis of MS according to the 2010’s McDonald’s criteria and healthy controls were evaluated. An EDSS score was calculated for each patient according to the neurostatus scoring guidelines. Static posturography measures were performed with patients standing on a force platform in a standardized position equivalent to the Romberg test. The following balance outcomes were generated through an automatized software fur further evaluation: delineated area, average sway and average speed of sway. Both were obtained in the open and closed eyes conditions. The difference between the conditions was calculated. Fecal and salivary samples of a group of 25 patients with MS diagnosis and treatment with fingolimod or glatirameracetat for over twelve months were analyzed after a proper standardization. Through ELISA immunoasays free sIgA levels were calculated in the supernant. Required statistical analysis were performed. Results. 99 people with MS and 30 healthy controls participated in the static posturography evaluation. The MS had a worse performance than healthy controls in the three static posturography outcomes. Both groups had a worse performance in the closed eyes condition. However, the magnitude of the effect of vision was more significant in the MS patients as a significant interaction between vision and MS diagnosis was seen in the delineated area (p < 0.001) and average speed of sway (p = 0.001). There were moderate and significant correlations between most of the evaluated parameters and the EDSS and MSFC (r’s ranging from 0.207 to 0.537, p < 0.05). The highest correlations were seen for the delineated area and average speed in the closed eyes condition and their difference between the open and closed eyes evaluations. Especially these two parameters could differentiate between disability groups and healthy controls. Additionally, patients without postural instability documented through the Romberg test score of the EDSS assessment showed significantly worse outcomes in the delineated area [+1.97 cm2, 95%-CI (0.61–3.34); p = 0.002] than healthy controls. A similar trend was observed for the comparison between MS patients with normal cerebellar function EDSS-systems and healthy subjects. On the other hand, 15 patients with fingolimod and 10 with glatirameracetat participated in the measure of fecal sIgA. There was no significant difference between both groups at the evaluated time point. A similar pattern was seen in the salivary sIgA and serum immunoglobulins. In our studie, we evaluated the static posturography as a complement of the neurological assessment through the EDSS, which could characterize disease disability already at early stages of the diseases. The MS patients were more dependent of the visual feedback than HC to maintain postural control. In contrast, we could not confirm a decrease of fecal sIgA after a long-term treatment with fingolimod, although further longitudinal studies are needed for further analysis. / Hintergrund. Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems. Sie ist die häufigste neurologische Erkrankung bei jungen Erwachsenen und betrifft vor allem Frauen auf dem Höhepunkt ihres produktiven Alters. Der häufigste Krankheitsverlauf ist die schubförmig remittierende MS (RRMS), bei der die Patienten Schübe mit einer vollständigen oder teilweisen Erholung ihrer Symptome aufweisen. Eine Gruppe dieser Patienten entwickelt einen sekundär progredienten Verlauf (SPMS), wobei eine schleichende MS-bedingte Behinderungsprogression unabhängig von der Schubsaktivität beschrieben wird. Da die Diagnose von SPMS eine bedeutende diagnostische Herausforderung darstellt, spielt die frühzeitige Erkennung der krankheitsbedingten Einschränkungen eine wichtige Rolle beim Monitoring von MS-Patienten. Gang- und Gleichgewichtsstörungen gehören zu den wichtigsten Beschwerden bei MS-Patienten. Aufgrund einer breiten Heterogenität der demyelinisierenden Läsionen können mehrere anatomische Strukturen mit Auswirkungen in der Haltungskontrolle betroffen sein. Jüngste technologische Fortschritte ermöglichen eine zuverlässige Bewertung des Gleichgewichts durch objektive Messungen. Die Anwendung der statischen Posturographie könnte die klassische neurologische Untersuchung durch die Expanded Disability Status Scale (EDSS) hinsichtlich einer Erkennung und Charakterisierung von Gleichgewichtsstörungen ergänzen. Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren mehrere neue krankheitsmodifizierende therapeutische Optionen (DMTs) für die Behandlung von MS-Patienten entwickelt. Fingolimod ist ein Modulator des S1P-Rezeptors, der die Lymphozytendistribution modifiziert mit einer absoluten Verminderung der Anzahl im Blut. Für dieses Medikament wurden mehrere unerwünschte Wirkungen durch seinen Wirkmechanismus beschrieben, wie z.B. kardiale oder vaskuläre Veränderungen. In Tiermodellen wurde eine Verringerung der fäkalen sekretorischen Immunglobulin-A-Spiegel (sIgA) durch eine Beeinträchtigung der lokalen Immunantwort im Dickdarm und eine Verringerung der durch den S1P-Rezeptor kontrollierten Plasmazellvorläufer nachgewiesen. Humanuntersuchungen bezüglich dieses Effekts sind zu diesem Zeitpunkt noch nicht durchgeführt worden. Ein ähnlicher Effekt bei MS-Patienten könnte zu einer Beeinträchtigung der Darmfunktion führen und die kommensalen Bakterien der Darmflora verändern. In Anbetracht der Einschränkungen der klassischen neurologischen Unteruschung und des noch unvollständigen, jedoch wachsenden Verständnisses der MS gewinnt die klinische und paraklinische Phenotypisierung von MS-Patienten und der Wirkungen von DMTs eine bemerkenswerte Bedeutung. Das Hauptziel dieser Dissertation war die Phenotypisierung von Menschen mit MS durch klinische Ergebnismessungen sowie durch die Bewertung der fäkalen Immunität nach Langzeitbehandlung mit Fingolimod. Zusätzlich wurde eine Bemessung von Gleichgewichtsparametern, die durch statische Posturographie erzeugt wurden, sowie physiologische Merkmale und Veränderungen der posturalen Kontrolle in dieser Gruppe durchgeführt. Methoden. Es wurde eine Querschnittanalyse von MS-Patienten und gesunden Kontrollen durchgeführt. Patienten mit einer bestätigten MS-Diagnose nach den Revisionen der McDonald's-Kriterien von 2010 und gesunde Kontrollpersonen wurden untersucht. Für jeden Patienten wurde ein EDSS-Score nach den Neurostatus-Scoring-Leitlinien erhoben. Statische posturographische Messungen wurden durchgeführt, wobei die Patienten auf einer Kraftplattform in einer standardisierten Position standen, die dem Romberg-Test entsprach. Die folgenden Gleichgewichtsparameter wurden durch eine automatisierte Software zur weiteren Auswertung generiert: „delineated area“ (abgegrenzter Bereich), „average sway“ (durchschnittliches Schwanken) und „average speed of sway“ (durchschnittliche Schwenkgeschwindigkeit). Diese wurden mit dem Patienten mit offenen und geschlossenen Augen erhoben. Die Differenz zwischen beiden Bedingungen wurde dazu berechnet. Stuhl- und Speichelproben einer Gruppe von 25 Patienten mit MS-Diagnose nach Behandlung mit Fingolimod oder Glatirameracetat für über zwölf Monate wurden nach einer angemessenen Standardisierung analysiert. Mittels ELISA-Immunassays wurden die freien sIgA-Konzentrationen im Supernant berechnet. Die erforderliche statistische Analyse wurde durchgeführt. Ergebnisse. 99 Personen mit MS und 30 gesunde Kontrollen nahmen an der statischen posturographischen Auswertung teil. Die MS-Gruppe hatte in den drei statischen Posturographie-Ergebnissen eine schlechtere Leistung als gesunde Kontrollen. Beide Gruppen hatten eine schlechtere Leistung im Zustand mit geschlossenen Augen. Das Ausmaß der Auswirkung des Sehens war jedoch bei den MS-Patienten bedeutsamer, da eine signifikante Interaktion zwischen Sehen und MS-Diagnose im abgegrenzten Bereich (p < 0,001) und der durchschnittlichen Schwankungsgeschwindigkeit (p = 0,001) in einer ANCOVA-Analyse zu beobachten war. Es gab mäßige und signifikante Korrelationen zwischen den meisten der evaluierten Parameter und der EDSS und dem MSFC (die r-Werte lagen zwischen 0,207 und 0,537, p < 0,05). Die höchsten Korrelationen wurden für die „delineated area“ und die „average speed of sway“ im Zustand mit geschlossenen Augen und deren Differenz zwischen dem Zustand mit offenen und geschlossenen Augen festgestellt. Insbesondere diese beiden Parameter konnten zwischen (leicht) Behindertengruppen und gesunden Kontrollen unterscheiden. Zusätzlich zeigten Patienten ohne klinisch sichtbare Gleichgewichtsstörungen, die durch den Romberg-Testscore der EDSS-Bewertung dokumentiert wurden, signifikant schlechtere Ergebnisse der „delineated area“ [+1,97 cm2, 95%-CI (0,61-3,34); p = 0,002] als gesunde Kontrollen. Ein ähnliches Muster wurde für den Vergleich zwischen MS Patienten mit normaler Kleinhirnfunktion und gesunden Probanden beobachtet. Auf der anderen Seite nahmen 15 Patienten mit Fingolimod und 10 mit Glatirameracetat an der Messung der fäkalen sIgA teil. Zum ausgewerteten Zeitpunkt gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden Gruppen. Ein ähnliches Muster zeigte sich bei der Speichel-sIgA und den Serum-Immunglobulinen. In unseren Studien evaluierten wir die statische Posturographie als Ergänzung der neurologischen Beurteilung durch die EDSS, die die Krankheitsinvalidität bereits in frühen Krankheitsstadien charakterisieren könnte. Die MS-Patienten waren zur Aufrechterhaltung der posturalen Kontrolle stärker vom visuellen Feedback abhängig als von der HC. Im Gegensatz dazu konnten wir eine Abnahme der fäkalen sIgA Konzentration nach einer Langzeitbehandlung mit Fingolimod nicht bestätigen, wobei zur weiteren Analyse Längsschnittstudien erforderlich sind.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:90012 |
| Date | 20 February 2024 |
| Creators | Inojosa Castro, Hernan Gabriel |
| Contributors | Ziemssen, Tjalf, Beste, Christian, Technische Universität Dresden |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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