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Previous issue date: 2009-05-08 / Type 1 (T1R) and Type 2 (T2R) leprosy reactions are complications in the clinical
management of leprosy patients because they can lead to neural damage and impairment,
resulting in irreversible deformities and disabilities. This thesis, presented as research
article/manuscript has investigated potential markers for the diagnosis and prognosis of
leprosy reactions.
In the first study, we evaluated a multicentric cohort of leprosy patients with single
skin lesion which is considered the earliest clinical manifestation of the disease. In this
study, at the moment of diagnosis a skin biopsy was collected for histopathology and for
the investigation of Mycobacterium leprae DNA by polymerase chain reaction (ML-PCR).
After diagnosis patients were treated with single dose of Rifampicin, Ofloxacin and
Minocyclin (ROM) and were clinically monitored during 3 years .During follow up,
around 15% of patients developed T1R. In multivariate analysis, age > 40 years and MLPCR
positivity were associated with T1 manifestation.
The second study aimed to identify potential circulating markers associated with
leprosy reactions. Plasma levels of 27 cytokines/chemokines/growth factors were
quantified by multiplex assay. A nested case control study compared the levels of these
factors in leprosy patients with or without T1R and T2R. Leprosy patients were paired by
sex, age group (+/- 5 years) and histopathological classification. Significant differences in
plasma levels of CXCL10 (p=0.004) and IL6 (p=0.013) were observed in patients with
T1R compared with controls without reaction. IL7 levels (p=0.039) and PDGF-BB
(p=0.041) were increased in T2R and marginally significant for IL6 (p=0.05). This
investigation indicated that CXCL10, IL6 and IL7 may represent potential plasma
biomarkers of leprosy reactions.
The third study investigated the influence of single nucleotide polymorphism (SNP)
in the IL6 gene and the development of leprosy reactions. For this purpose a nested case
control study was performed based on a cohort of 409 leprosy patients recruited in Goiânia-GO. After leprosy diagnosis patients were monitored during multidrug therapy
regarding the appearance of leprosy T1R and T2R. Evidences of positive associations were
observed for leprosy T2R and tag SNPs markers- rs 2069832 (p=0.002), rs 2069840
(p=0.027) and rs 2069845 (p=0.044). These IL6 gene tag SNPs capture information of the
whole gene locus. Positive association with T2R was also seen for the functional variant of
IL6 gene- tag SNP rs 1800795 (p=0.005). Additionally, IL6 plasma levels among TR2
patients and controls without reaction correlated with different IL6 genotypes. No
association was observed between IL6 gene variants and leprosy T1R. The description of
genetic predictive factors of leprosy reactions may contribute to the development of
preventive strategies against these leprosy incapacitating events. / As reações hansênicas do tipo 1 (RT1) e do tipo 2 (RT2) representam complicações
no manejo clínico dos pacientes com hanseníase pois podem causar dano neural e
conseqüentemente deformidades e incapacidades irreversíveis. Esta tese, apresentada sob
a forma de artigo/manuscrito, abordou a identificação de potenciais marcadores para o
diagnóstico e prognóstico das reações hansênicas.
O primeiro estudo investigou uma coorte multicêntrica de pacientes com lesão
única de hanseníase paucibacilar que é considerada a manifestação clínica mais precoce da
doença. No momento do diagnóstico os pacientes com lesão única foram submetidos à
biópsia de pele para exame histopatológico e para detecção de DNA de Mycobacterium
leprae por Reação em Cadeia da Polimerase (ML-PCR). Após o diagnóstico os pacientes
foram tratados com dose única de ROM (Rifampicina, Ofloxacina e Minociclina) e
acompanhados clinicamente por 3 anos, Durante o acompanhamento, em torno de 15%
dos pacientes desenvolveu reação hansênica tipo 1. Em análise multivariada, idade >40
anos e positividade ao DNA do M. leprae por ML-PCR mostraram associação com a
ocorrência de reação tipo 1.
Visando identificar potenciais marcadores circulantes associados com hanseníase
reacional, no segundo estudo, 27 citocinas/quimiocinas/fatores de crescimento plasmáticos
foram quantificados simultaneamente por ensaio multiplex. Mediante estudo de casocontrole
aninhado comparamos os níveis destes fatores em pacientes com RT1 e RT2 e em
pacientes com hanseníase sem reação hansênica. Estes pacientes foram pareados por sexo,
grupo etário (+/- 5 anos) e por classificação histopatológica. Diferença significativa nos
níveis plasmáticos de CXCL10 (p=0,004) e de IL6 (p=0,013) foi observada em pacientes
com RT1 comparados com controles sem reação. Níveis de IL7 (p=0,039) e PDGF-BB
(p=0,041) estavam aumentados em pacientes com RT2 e o aumento do nível de IL6 foi
marginalmente significativo (p=0,05). Esta análise dos biomarcadores plasmáticos indicou
que CXCL10, IL6 e IL7 podem representar potenciais marcadores plasmáticos de reações
hansênicas. O terceiro estudo avaliou a influência do polimorfismo de base única (single
nucleotide polymorphim/SNP) no gene da IL6 e o desenvolvimento de reações
hansênicas. Estudo tipo caso-controle aninhado foi desenvolvido a partir de uma coorte de
409 pacientes com hanseníase, recrutados em Goiânia-GO. Estes pacientes foram
monitorados quanto à ocorrência de episódios reacionais tipo 1 e tipo 2 durante a
poliquimioterapia. Foram observadas evidências positivas de associação entre RT2 e os
marcadores do gene da IL6 tag SNP rs 2069832 (p=0,002), rs 2069840 (p=0,027) e rs
2069845 (p=0,044). Estes marcadores capturam a informação completa do lócus do gene
da IL6. Também foi observada associação entre RT2 e a variante funcional do gene da
IL6- rs 1800795 (p=0,005). Além disso, níveis plasmáticos de IL6 de pacientes de
hanseníase com RT2 e controles sem reação correlacionaram com diferentes genótipos de
IL6. Nenhuma associação foi observada entre variantes do gene da IL6 e RT1. A descrição
de fatores genéticos preditivos de reações hansênicas pode contribuir para o
desenvolvimento de estratégias preventivas contra estes eventos incapacitantes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tde/1569 |
| Date | 08 May 2009 |
| Creators | SOUSA, Ana Lúcia Osório Maroclo de |
| Contributors | STEFANI, Mariane Martins de Araújo, MARTELLI, Celina Maria Turchi |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Doutorado em Medicina Tropical, UFG, BR, Ciências da Saúde |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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