Le nombre considérable d'interactions protéine-protéine (PPIs) existant au sein d'un organisme, ainsi que leur implication cruciale dans la vie cellulaire et dans de nombreuses pathologies, font des PPIs un immense réservoir de cibles potentielles pour la recherche de médicaments. Les PPIs sont aujourd'hui sur le devant de la scène grâce au développement de méthodologies innovantes et la validation récente de molécules chimiques modulant ces interactions dans des essais précliniques.L'étude des modulateurs d'interactions protéine-protéine (PPIM), a des implications tant dans la recherche fondamentale que thérapeutique. Les PPIMs peuvent aider à la compréhension des réseaux d'interactions. Elles permettront également de faire émerger de nouvelles familles d'agents thérapeutiques actifs dans diverses pathologies.Mon travail de thèse a principalement porté sur deux aspects de l'étude de l'inhibition des PPIs. D'une part, l'étude de l'implication des divers paramètres physicochimiques gouvernant une PPI dans sa capacité à être modulée (étude dite de la « druggabilité »), m'a amené à participer à la création d'une base de données structurale des interactions protéine-protéine : 2P2IDB (http://2p2idb.cnrs-mrs.fr/). D'autre part, j'ai contribué à l analyse de l'espace chimique des molécules présentes dans la base de données 2P2IDB. Nous avons défini la « Rule Of 4 » comme ligne de conduite pour caractériser ces molécules. Nous avons de plus utilisé le SVM afin de créer un protocole innovant (2P2IHUNTER) qui nous a permis de filtrer de grandes collections de composés afin de créer des chimiothèques dédiées aux PPIs. / The number of protein-protein interactions (PPIs) existing in an organism, and their crucial implication in cellular life and in many pathologies, demonstrates the importance of PPIs as a large reservoir of potential targets for medicinal research. Neglected for a long time by both pharmaceutical companies and academic laboratories because they were historically classified as difficult targets, PPIs are now getting into the groove due to the development of innovative methodologies and the growing number of small molecule compounds modulating these interactions.The study of PPI modulators has implications in both fundamental and therapeutics research. On the one hand, PPI modulators can be used in basic research to decipher the role of PPIs in biological networks. On the other hand, they represent a valuable source of new families of therapeutic agents in pathologic processes.In the first part of my PhD, I contributed to the development of a structural database dedicated to protein-protein interactions: 2P2IDB (http://2p2idb.cnrs-mrs.fr/). The interface descriptors of protein-protein interfaces which are typical of complexes present in 2P2IDB have been used to develop a qualitative scoring function to assess the ‘druggability' of PPI targets.In the second part of my PhD, I contributed to the analysis of the chemical space of PPI inhibitors present in the 2P2I database using chemoinformatics tools. We defined the ‘Rule-of-4' as a guideline to characterize these compounds. We have used support vector machine approaches to elaborate a protocol: 2P2IHUNTER, which allows filtering large collection of compounds to design chemical libraries dedicated to PPI targets.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2012AIXM4725 |
| Date | 20 December 2012 |
| Creators | Bourgeas, Raphael |
| Contributors | Aix-Marseille, Roche, Philippe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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