Le foie est le principal organe impliqué dans la biotransformation des xénobiotiques. Les cytochromes P450 (CYP) en sont des enzymes dés. Parmi elles, leCYP4A est impliqué dans rhydroxylatlon des acides gras et la biotransformation de médicaments, tels que le bézafibrate (BE2A), un hypolipémiant utilisé enthérapeutique humaine. Cette molécule a été montrée hépatocarcinogène chez les rongeurs mais cet effet n'a pas été rapporté chez l'Homme. H est doncimportant de connaître les mécanismes d'action impliqués dans les effets du BEZA chez l'Homme. Dans une première étude, nous avons étudié l'expression duCYP4A au niveau ARNm et apoprotéine ainsi qu'au niveau de son activité dans des cultures primaires d'népatocytes de rat et d'Homme traitées ou non par duBEZA et de la N-acétylcystéine, molécule précurseur du glutathion. Nous avons mis en évidence d'importantes différences Interespèces et l'influence del'environnement redox des cellules en termes de réponse aux Inducteurs. L'implication des récepteurs nucléaires PPARa, PXR et CAR et des CYP4A/3A/2B aensuite été évaluée pour expliquer les différences inter-espèces observées. D'autre part, nous avons montré pour la première fois que le BEZA diminuel'expression de l'ARNm de OATP2 chez le rat et la biodisponibilité des statines en utilisant un système de biochromatographie original. Enfin, nous avonsmontré que le BEZA, en fonction de l'environnement redox de la cellule, régule des protéines impliquées dans le métabolisme des acides gras et lipides, ainsique des biomarqueurs d'hépatocarcinogenèse chez l'Homme, ce qui pose réellement la question du bien-fondé de l'utilisation de cette molécule enthérapeutique / The liver is the main organ involved in biotransformation of xenobkrtics invotving the cytochrome P450 (CYP). Among thèse enzymes, the CYP4A participate in the <o-hydroxylat!on of fatty acids and the met a bolis m of drugs such as be zafibrate (Beza), a lipld-lo wering molécule used In human therapy. It has been shown hepatocarcinogen In rodent; but no effect was reported in humans. It is thus important to understand thé mechanisms of action of Beza in humans. In a first study, we Investigated the expression of CYP4A at the mRNA, apoprotein and activity leveis In primary cultures of rat and human hepatocytes treated or not wlth Beza and/or N- acetylcysteine, a glutathtone precursor. We hâve highlighted Important différences between spedes and the Influence of ce» redox envlronment in terms of response to inducers. The involvement of nudear receptors PPARa, PXR and CAR and of CYP4A/3A/2B was then evaluated to explain the différences observed between species. On the other hand, we showed for the flrst time that Beza decreases the expression of rat OATP2 mRNA and the bioavailability of statins by uslng an original biochromatography System. Flnally, we showed that Beza, dependlng on the cellular redox envlronment modulâtes proteins involved In the metabolism of fatty acids and liplds, and also some biomarkers of hepatocarcinogenesis In humans, which raises the reai question a bout the appropr iateness of using t h is drug in human therapy.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011BESA3004 |
| Date | 16 June 2011 |
| Creators | Alvergnas-Vieille, Magalie |
| Contributors | Besançon, Martin, Hélène, Richert, Lysiane |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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