The high infection rates and recent emergence of extremely drug resistant forms of
Mycobacterium tuberculosis pose a significant challenge for global health. The NADH-
dependent enoyl-ACP-reductase InhA of the type II mycobacterial fatty acid biosynthesis
pathway is a well-validated target for inhibiting mycobacterial growth. InhA has been
shown to be inhibited by a variety of compound series. Prominent classes of InhA
inhibitors from literature include diaryl ethers, pyrrolidine carboxamides and arylamides
which can be subjected to further development. Despite the progress in this area, very
few compounds are in clinical development phase. The present work involves a detailed
computational investigation of the binding modes and structure-based optimisation of
pyrrolidine carboxamides as InhA inhibitors.
With substituents of widely varying bulkiness, the pyrrolidine carboxamide dataset
presented a challenge for prediction of binding mode as well as affinity. Using advanced
docking protocols and in-house developed pose selection procedures, the binding modes
of 44 compounds were predicted. The poses from docking were used in short molecular
dynamics (MD) simulations to ascertain the dominant binding conformations for the
bulkier members of the series. Subsequently, an activity-based classification strategy
could be developed to circumvent the affinity prediction problems observed with this
dataset. The prominent motions of the bound ligand and the active site residues were
then ascertained using Essential Dynamics (ED). The information from ED and literature
was subsequently used to design a total of 20 compounds that were subjected to extensive
in-silico evaluations. Finally, the molecular determinants of rapid-reversible binding of
pyrrolidine carboxamides were investigated using long MD simulations. / Hohe Infektionsraten und das Auftreten von multiresistenten Formen von Mycobacterium
tuberculosis stellen eine große Herausforderung f ̈
ur das globale Gesundsheitswesen dar. Die
NADH-abh ̈angige Enoyl-ACP-Reduktase des mykobakteriellen Fetts ̈aure-Biosynthesewegs
II, InhA, ist ein gut validiertes Target zur Hemmung des mykobakteriellen Wachstums.
Es wurde gezeigt, dass InhA durch eine Vielzahl von unterschiedlichen Verbindungs-
klassen gehemmt wird. Zu den bekanntesten Klassen von InhA-Inhibitoren aus der
Literatur geh ̈
oren Diphenylether, Pyrrolidincarboxamide und Arylamide, die zur weiteren
Entwicklung verwendet werden k ̈onnen. Trotz der Fortschritte in diesem Bereich sind
sehr wenige Verbindungen in einer klinischen Entwicklungsphase. Die vorliegende Arbeit
beinhaltet eine detaillierte computergest ̈
utzte Untersuchung der Bindungsmodi und die
strukturbasierte Optimierung von Pyrrolidincarboxamiden als InhA-Inhibitoren.
Aufgrund von Substituenten mit stark variierendem Raumanspruch stellt der Pyrrolidin-
carboxamid-Datensatz eine Herausforderung f ̈
ur die Vorhersage von Bindungsmodi und
Affinitit ̈aten dar. Mit aufw ̈andigen Docking-Protokollen und speziell zu diesem Zweck
entwickelten Posen-Auswahlverfahren wurden die Bindungsmodi f ̈
ur 44 Verbindungen
vorhergesagt. Die Posen des Dockings wurden in kurzen Molekulardynamik (MD) Sim-
ulationen verwendet, um die bevorzugten Bindungskonformationen f ̈
ur die r ̈
aumlich
anspruchsvollen Vertreter des Datensatzes zu ermitteln. Anschließend konnte eine akt-
ivit ̈atsbasierte Klassifizierungsstrategie entwickelt werden, um die in diesem Datensatz
beobachteten Probleme in der Affinit ̈
atsvorhersage zu umgehen. Die wesentlichen Bewe-
gungen des gebundenen Liganden und der Aminos ̈auren der Bindetasche wurden daraufhin
mit Essential Dynamics (ED) ermittelt. Informationen aus der ED-Analyse und der
Literatur wurden anschließend verwendet, um insgesamt 20 Verbindungen zu entwerfen,
die umfangreichen in-silico-Bewertungen unterzogen wurden. Schließlich wurden die
molekularen Determinanten der schnell-reversiblen Bindung von Pyrrolidincarboxamiden
unter Verwendung von langen MD Simulationen untersucht.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:15246 |
| Date | January 2018 |
| Creators | Narkhede, Yogesh |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/deed.de, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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