Première cause de décès par cancer chez la femme, le cancer du sein développe souvent une résistance à la chimiothérapie pouvant impliquer des transporteurs ABC (ATP Binding Cassette). Ils transportent les médicaments hors de la cellule et diminuent leur efficacité thérapeutique. Nous nous sommes intéressés à la protéine ABCC11 ou MRP8 (Multidrug Resistance Protein 8), exprimée dans le sein et responsable de l’efflux de certains anticancéreux (5FdUMP et méthotrexate). Nous avons démontré que l’expression d’ABCC11 était dépendante des voies de signalisation impliquant ER (Récepteur aux œstrogènes) ou PR (Récepteurs à la Progestérone). De plus, le tamoxifène (antagoniste d’ER) et la dexaméthasone (activateur de PR), utilisés en association avec la chimiothérapie, induisent l’expression d’ABCC11 et influenceraient négativement la réponse aux traitements anticancéreux à base de substrats d’ABCC11. L’expression d’ABCC11 a été positivement corrélée à celles d’ER et PR dans des cancers du sein. En parallèle, nous avons généré 2 modèles in silico en conformation ouverte vers l’intracellulaire ou vers l’extracellulaire et identifier des acides aminés potentiellement critiques dans l’architecture de la protéine ainsi que dans la liaison avec certains substrats (5FdUMP et GMPc). Nous avons également généré les outils moléculaires permettant l’étude de l’impact de 13 SNP (Single Nucleotide Polymorphism) non synonymes d’ABCC11. En raison d’une instabilité des lignées cellulaires, l’étude n’a pu être menée à son terme. Notre travail a ainsi contribué à une meilleure caractérisation d’ABCC11 et souligne sa potentielle valeur pronostic et prédictive dans le traitement du cancer du sein. / Leading cause of woman death by cancer, breast cancer can unfortunately develops chemotherapy resistance involving ABC (ATP Binding Cassette) transporters. They transport drugs out of cells and decrease their therapeutic efficiency. We studied one ABCC sub-family member: ABCC11 or MRP8 (Multidrug Resistance Protein 8), expressed in breast and responsible for anticancer agent efflux (5FdUMP and methotrexate). We have demonstrated that ABCC11 expression was associated with ER (Estrogen Receptor) and PR (Progesterone Receptor) signaling pathways. Furthermore, tamoxifen (ER antagonist) and dexamethasone (PR activator), used in association with chemotherapy, increased ABCC11 expression and would negatively influence the response of ABCC11 substrate based anticancer treatments. Moreover, ABCC11 expression was positively correlated to ER and PR expression in breast cancer. In parallel, we have generated two in silico models obtained by homology. They represent two different spatial conformations: intracellular-facing (ready to bind substrate) or extracellular-facing (ready to release substrate). This has allowed us to identify amino acid residues potentially essential for the protein architecture and for substrate binding (5FdUMP and cGMP). In order to analyze SNP (Single Nucleotide Polymorphism) impact on ABCC11 expression and function, we generated vectors coding a wild-type or a mutated ABCC11 with 13 nonsynonymous SNPs. But, we did not succeed to create stable expressing cell lines to make a complete study of those SNPs. In conclusion, our work led to ABCC11 better characterization and underlined its putative prognostic and predictive value in breast cancer treatment.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2010LYO10246 |
| Date | 22 November 2010 |
| Creators | Meyer, Mylène |
| Contributors | Lyon 1, Payen, Léa |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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