Les cellules dendritiques classiques (cDC) jouent un rôle crucial dans l’efficacité des réponses immunitaires précoces conduisant au contrôle ou à la persistance virale. A cet égard, il a été montré que l’infection par le VIH induit des dysfonctions des cDC caractérisées par une inhibition de leur capacité à stimuler les cellules T et associées à la progression de la maladie. Parmi les mécanismes moléculaires impliqués dans ces dysfonctions, des études in vitro ont mis en évidence le rôle du récepteur inhibiteur LILRB2. Néanmoins, la dynamique d’expression de LILRB2 ainsi que son rôle dès les premiers stades de l'infection restent à démontrer. Chez des patients en primo-infection VIH-1, nous observons une augmentation de l’expression de LILRB2 et de ses ligands HLA-I à la surface des cDC. Par ailleurs, la cinétique d’expression de LILRB2 et CMH-I au cours de l’infection de macaques cynomolgus par le SIVmac251 montre une augmentation transitoire de l'expression de LILRB2 et du CMH-I sur les cDC du sang et des ganglions lymphatiques dès les premiers jours de l’infection. Parmi les mécanismes qui pourraient être impliqués dans la régulation de l’expression de LILRB2, nos résultats indiquent que la réplication du VIH-1, l'activation de voies TLR7/8 ainsi que la présence d’IL-10 et d’IFN-I induisent une forte expression de LILRB2. Enfin, cette expression exacerbée de LILRB2 sur les cDC semble être spécifique à l'infection par le VIH/SIV. En effet, l’infection de macaques cynomolgus par le virus chikungunya, qui est caractérisée par une réponse immunitaire antivirale robuste aboutissant à un contrôle de la virémie, est associée à une expression diminuée de LILRB2 sur les cDC dès les premiers jours de l’infection. L’ensemble de nos données suggèrent un rôle majeur de l’axe inhibiteur LILRB2/MHC-I dans les mécanismes de dérégulations des cDC qui pourrait participerait à l’inefficacité des réponses immunitaires adaptatives et à la persistance du VIH/SIV. / Conventional dendritic cells (cDCs) play a crucial role in setting up early immune responses leading to viral control or persistence. In this regard, it has been shown that HIV-1 infection induces cDC dysfunctions characterized by inhibitions in their ability to stimulate T-cells and associated with disease progression. In vitro studies have shown the implication of LILRB2 inhibitory receptor in cDC dysfunctions. However, the dynamic of LILRB2 expression and its role in the early stages of infection are yet to be characterized. In primary HIV-1 infected patients, we observe an increased expression of LILRB2 and its ligands, HLA-I, on the surface of cDCs. Kinetics of LILRB2 and MHC-I expressions during SIV infection of Cynomolgus macaques shows a transient increase in LILRB2 and MHC-I expressions on blood and lymph node cDCs during the first days of infection. We also show that HIV replication, activation of TLR7/8 pathways, and presence of IL-10 and IFN-I drive upregulated expression of LILRB2. Finally, this strong induced LILIRB2 expression seems specific to HIV/SIV infections. Indeed, chikungunya virus infection of cynomolgus macaques, which characterized by a robust antiviral immune response leading to viral control, is associated with decreased expression of LILRB2 on cDCs in the first days of infection. Taken together, our data suggest a major role of the LILRB2/HLA-I inhibitory axis, mediating cDC dysfunctions and thus contributing to inefficient adaptive immune responses and viral persistence.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017SACLS374 |
| Date | 05 December 2017 |
| Creators | Alaoui, Lamine |
| Contributors | Paris Saclay, Favier, Benoît |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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