La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más común entre las demencias existentes hoy en día, cursando con alteraciones cognitivas y neuropsiquiátricas. Durante el proceso normal de envejecimiento existe un declive de las funciones sensoriales y motoras, acompañado de una disfunción cognitiva leve. Sin embargo, la demencia comprende un grupo de disfunciones caracterizadas por un deterioro gradual de las habilidades intelectuales, hasta el punto de originar graves problemas sociales. La prevalencia de los casos de demencia en personas de más de 80 años es de aproximadamente un 30% de la población, siendo la EA un 50-70% del total de los casos.Se han realizado enormes esfuerzos para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de la EA, estrategias basadas en el uso de fármacos que disminuyan la velocidad de desarrollo de la enfermedad. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAChE) que reducen el avance de la enfermedad de forma temporal y por ello retrasan el deterioro cognitivo de los enfermos de EA, siguen siendo, hoy por hoy, los únicos fármacos que están aprobados para el tratamiento de la EA. Sin embargo, el avance en el conocimiento del desarrollo de la enfermedad ha puesto especial atención en el papel de elementos importantes en el deterioro del sistema nervioso central (SNC) como por ejemplo el efecto de la proteína βA en la muerte neuronal o la importancia de los receptores nicotínicos en su papel neuroprotector. Es por ello que en la búsqueda de nuevos tratamientos que incrementen y mantengan la mejoría clínica de los pacientes de EA, se le está dando especial protagonismo a aquellos que combinan más de un mecanismo de acción.Estudios previos han demostrado que la (±)huprina X o (±) 12-amino-3-cloro-9-etil-6, 7, 10, 11-tetrahidro-7, 11-metenociclooctano[b]-quinolina, presenta una potente acción inhibidora sobre la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE). Sin embargo, y como objetivo principal del presente trabajo, se ha pretendido establecer el perfil colinérgico de la (±)huprina X, para observar su interacción con otros elementos del sistema colinérgico de especial interés en la fisiopatología de la EA, como son los receptores muscarínicos, nicotínicos y locus periférico de la AChE (éste último relacionado con el efecto progregante sobre la proteína βA). El resultado de este estudio nos presentará una molécula activa en distintos niveles del sistema colinérgico y por ello con un potencial terapéutico de gran interés en el tratamiento sintomático de la EA. Los objetivos específicos planteados fueron los siguientes:1. El estudio de la interacción de la (±) huprina X con los receptores muscarínicos del tipo M1 y M2:a) en hipocampo de rata, mediante la técnica de unión de radioligandos, con el fin de determinar la afinidad de la (±)huprina X sobre dichos receptores.b) en estriado y corteza prefrontal de rata, mediante la técnica de superfusión de sinaptosomas para establecer el tipo de interacción sobre dichos receptores.2. El estudio de la interacción de la (±)huprina X sobre los receptores nicotínicos de corteza prefrontal de rata mediante la técnica de superfusión de sinaptosomas:a) determinando la interacción directa con los receptores nicotínicosb) determinando la potenciación de los receptores nicotínicos3. El estudio del efecto de la (±) huprina X y de la galantamina (potenciadores de los receptores nicotínicos), sobre la liberación de ACh en cortes de estriado de rata, con el fin de establecer la importancia de la potenciación del receptor nicotínico en un sistema en el cual están presentes otros neurotransmisores y neuromoduladores. Análisis comparativo con la huperzina A (carente del efecto potenciador sobre los receptores nicotínicos).4. El estudio del efecto de la (±)huprina X sobre la actividad proagregante de la AChE en el proceso de la amiloidogénesis. Dicho estudio, de características preliminares, se lleva a cabo con la proteína priónica PrP106-126 de características amiloidogénicas parecidas a las de la proteína βA. / Alzheimer disease (AD) is one of the most common neurodegenerative diseases among the number of dementias existing today, showing cognitive and neuro-psychiatric alterations in the patient. During the normal process of ageing, it can be observed an alteration in the sensorial functions and also in the movement functions, also with a weak cognitive dysfunction. Nevertheless, dementia is characterized by showing a group of dysfunctions that conclude in a gradual impairment of the intellectual abilities that becomes in a grave social problem for the affected person. People older than 80 years, have a prevalence of dementia around 30%, and 50-70% of it is regarding AD.High efforts have been done to develop new therapeutic strategies directed to treat EA; these strategies have been based on the use of medicines that are be able to reduce the progression of disease. The acetylcholinesterase inhibitors (IAChE) that have show to able to reduce the progression of the disease but only in a temporal way, are nowadays, the only medicines approved for the treatment of the disease. Nevertheless, the scientific and medical knowledge concerning how the disease progresses, has been a positive effect on research due to it has been developed new targets related with the central nervous system (CNS) impairment, such as the effect of βA protein on the neuronal death or the relevance of nicotinic receptors related its neuroprotective effect. Taking into account this, research on new treatments to maintain and increase the clinic improvement of AD´s patients, is based on the combination of those that combine different approaches.Previous studies have shown that (±) Huprine X or (±) 12-amino-3-chloro-9-ethyl-6,7,10,11-tetrahydro-7,11-methanocycloocta[b]quinoline hydrochloride, shows a potent inhibitory action on the activity of the acetylcholinesterase (AChE). The main goal of the present study is to establish the cholinergic profile of the (±) Huprine X, observing the interaction with other cholinergic elements, moreover the AChE, which also show special interest in the AD physiopathology, such as muscarinic receptors, nicotinic receptors, or the periferic locus of AChE (related with the pro aggregating effect on βA protein. The conclusion of this study will show us a molecule, active at different levels of the cholinergic system, and with a therapeutic potential highly interesting in the symptomatic treatment of the AD.The specific objectives proposed were as follows:1. The study of the interaction of the (±) Huprine X on the M1 and M2 muscarinic receptors:a) in rat hippocampus preparation, using radioligand binding, with the objective to determine the affinity degree of the molecule on the receptos. b) in rat striatum and in rat prefrontal cortex preparations, using a synaptosomal superfusion method to establish the nature of the interaction observed.2. The study of the interaction of the (±) Huprine X on the nicotinic receptors of rat prefrontal cortex using a synaptosomal superfusion method:a) it was determined the direct interaction on nicotinic receptors.b) it was determined the potentiating effect of the (±) Huprine X on nicotinic receptors.3. The study of the effect of (±) Huprine X and Galantamine (both nicotinic receptor potentiators), on the ACh release in rat striatum slices. The main goal of this study was establish the relevance of the potentiating effect on nicotinic receptors in a more complex system where other neuromodulators and neurotransmitters are presents. Comparative analysis with Huperzine A that lacks the potentiating effect on nicotinic receptors described for (±) Huprine X and Galantamine.4. Study of the effect of (±) Huprine X on the proaggregating activity of AChE in the amyloidogenesis process. This study, only a preliminary study, was done with prionic protein PrP106-126, with amyloidogenic characteristics similar to βA protein.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/5398 |
| Date | 13 July 2005 |
| Creators | Román Mejías, Susana |
| Contributors | Badia Sancho, Albert, Clos Guillén, Victòria, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia i de Terapèutica |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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