El objetivo de la presente tesis ha sido el de investigar la posibilidad de utilizar la vía transdérmica (01) como vía alternativa a la vía oral para la administración de alprazolam (02). La vía transdérmica posee una serie de ventajas (03) que en el caso del alprazolam permitirían una pauta terapéutica cómoda por parte del paciente, incrementando los intervalos de administración y un máximo rendimiento terapéutico del fármaco. En primer lugar se estudió la permeabilidad intrínseca"in vitro" del alprazolam a través de piel humana, a fin de determinar la capacidad intrínseca del fármaco para permear a través de la piel. Se determinaron los parámetros característicos de la permeación intrínseca: constante de permeación (Kp), flujo transdérmico (µg/hcm2), tiempo de latencia (Tl) y se predijeron las concentraciones terapéuticas que se alcanzarían en estado de equilibrio estacionario Cee (ng/ml) a partir del valor de flujo intrínseco obtenido de 0.054µg/h.cm2. Estos resultados pusieron de manifiesto la necesidad de la utilización de promotores de absorción(04)(05)(06) para poder alcanzarse concentraciones terapéuticas, comprendidas entre el rango de concentraciones terapéuticamente activas de 5-20 ng/ml (07). En un segundo estadio se procedió a elaborar y diseñar sistemas de administración transdérmicos (SAT) unilaminares o matriciales (08) utilizando diferentes bases acrílicas comerciales: dimetil amino etil metacrilato (Eudragit(C) E-100) (09)(10) o bases de acrilato y acrilato vinil acetato (Durotack(C))(11)(12)(13), formuladas con alprazolam a distintas concentraciones y combinaciones de promotores de absorción. En un tercer estadio se realizó la caracterización de estos prototipos elaborados determinándose los parámetros farmacoténicos(14) "in vitro" de fuerza de adhesión y fuerza de desplazamiento lateral, parámetros representativos de la adhesión del SAT a la superficie de la piel, seguidamente se pasó a evaluarlos biofarmacéuticamente estudiándose la velocidad de liberación del alprazolam a partir de cada uno de los prototipos elaborados. Con objeto de estudiar la cinética de liberación y poder establecer comparaciones estadísticas entre prototipos, se procedió al análisis de las curvas de liberación obtenidas y estimación de los parámetros representativos del proceso mediante aproximaciones modelísticas se ajustaron a las ecuaciones representativas de los modelos de orden uno, orden cero y raíz cuadrada, también se realizaron aproximaciones amodelísticas calculándose los valores de los parámetros amodelísticos eficiencia de liberación (Ef) y tiempo medio de liberación (MDT). Se estudió la permeación transdérmica "in vitro" a partir de los prototipos elaborados a fin de evaluar de forma sistemática la capacidad de la formulación para facilitar el paso de fármaco a través de la piel y predecir si la cantidad de fármaco permeada permitiría alcanzar concentraciones plasmáticas dentro del margen terapéutico. Se calcularon los parámetros descriptivos de la permeación para cada prototipo, flujo (µg/h cm2) transdérmico, tiempo de latencia (Tl), cantidades permeadas a las 44 horas (Qobs44), coeficiente de correlación (r) de la recta que relaciona las cantidades permeadas acumuladas respecto del tiempo y las concentraciones plasmáticas predichas Cee (ng/ml) que se alcanzarían. Con toda la información obtenida en los distintos estudios realizados se procedió a seleccionar el prototipo más operativo y de elección tanto a nivel de los parámetros farmacotécnicos como en referencia al mayor valor de flujo transdérmico obtenido. El prototipo nº 603 puede considerarse como el más operativo desde un punto de vista práctico, por una parte presenta un valor de tiempo de latencia prácticamente nulo Tl -0.45 y el valor de flujo transdérmico más elevado de 1.76 µg/h.cm2, este flujo permite proveer concentraciones plasmáticas de alprazolam de 15.7 ng/ml situadas dentro del margen de concentraciones terapéuticas de 5-20 ng/ml. Dado que la entrada de un fármaco al organismo a partir de un parche tipo matricial tras su aplicación sobre la piel, se asume que es un proceso de orden cero, siendo la constante que rige la velocidad de entrada al organismo el valor del flujo transdérmico obtenido, se procedió a realizar una simulación de los niveles plasmáticos que se alcanzarían a partir de los valores de las constantes farmacocinéticas del alprazolam (15) y substituyendo la constante de velocidad (Ko) de la infusión intravenosa por el mayor valor de flujo experimental obtenido 1.76 µg/h.cm2 para el prototipo nº 603, se puso de manifiesto que tras la aplicación al organismo del prototipo 603 se mantendrían concentraciones terapéuticas de alprazolam durante aproximadamente 6 días (144horas).BIBLIOGRAFIA RESUMEN:01- Barry BW. Dermatological formulations, percutaneous absorption. Drug Pharm.Sci 18. New York, Marcel Dekker 1983.02- Guy, RH Hadgraft, J. Selection of drug candidates for transdermal drug delivery. Development issues and research initiatives, Hadgraft J and Guy R.H. New York, Marcel Dekker 1989.03- Ranade V, Hollinger. Drug delivery Systems. Boca Raton: CRC press, inc. 1996, p 177-208.04- Guy RH, Hadgraft J. the Effect of Penetration Enhancers on the Kinetics of Percutaneous Absorption. J Controlled Release 1987; 5: p 43-5105- Barry BW. Mode of action of penetration enhancers in human skin. J Controlled Release 1987; 6: p 85-97.06- Santus GC, Baker RW. Review of transdermal enhancer patent literature. Journal of controlled release. 25. 1-20. 199307- Handbook of pharmacokinetics and pharmacodinamics 2002. Pharmacokinetic parameters of important drugs p 481.08- Chien YW. Transdermal therapeutic systems. Robinson JR, Lee VHL. Controlled drug delivery. Fundamentals and application. New York and Basel: Marcel Dekker 1988.09- Schurad B, Tack J, Lipp R. Evaluation of the transdermal permeation behaviour of proterguride from drug in adhesives matrix patches through hairless mouse skin. Drud Dev Ind Pharm 2005; 31 (6): 505-51310- Tipre D, Vavia R. Formulation optimisation and stability study of transdermal therapeutic system of nicorandil. Pharm dev and Technology 2002; 7(3) : 325-332.11- Nalluri BN, Milligan C, Chen J, Crooks PA, Stinchcomb AL. In vitro release studies on matrix type transdermal drug delivery systems of naltrexone and its acetyl prodrug. Drud Dev Ind Pharm 2005 ; 31 (9): 871-87712- Zhao H, Chi-Ho L, Chung S, Shim C. In vitro and in vivo evaluation of a novel nonscrotal matrix-type transdermal delivery system of testosterone. Drud Dev Ind Pharm 2005; 31 (3): 257-26113- Aqil M, Sultana Y, Ali A. Matrix type transdermal drug delivery system of metoprolol tartrate: in vitro characterisation. Acta Pharm. 2003; 53: 119-125. 14- FINAT Technical Handbook (Test Methods) 5th Edition.1999 15- Venkatakrishann K, Kerry E, Bruce L and Greenblatt D. Kinetics and Dynamics of Intravenous Adinazolam, N Desmethyl Adinazolam and Alprazolam in Healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2005; 45: 529-537.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UB/oai:www.tdx.cat:10803/1617 |
| Date | 27 April 2007 |
| Creators | Soler Ranzani, Luis |
| Contributors | Lauroba Viladrosa, Jacinto, Boix Montañés, Antoni, Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica |
| Publisher | Universitat de Barcelona |
| Source Sets | Universitat de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.0027 seconds