Des de fa un parell de dècades s’ha establert una relació causa efecte entre l’estat inflamatori crònic de baixa intensitat que es presenta en obesitat i l’aparició de resistència a insulina i Diabetis Mellitus tipus 2 associades a aquesta patologia. Aquest estat inflamatori es caracteritza per la sobreproducció de citocines proinflamatòries com el TNF-α(factor de necrosi tumoral-α) o la interleucina 6 (IL-6), que són produïdes en gran mesura pel teixit adipós.
Els Receptors Activats per proliferadors Peroxisòmics (PPAR) s'han proposat com a possibles dianes terapèutiques per al tractament i la prevenció del procés inflamatori i de la resistència a la insulina. D’aquests receptors nuclears el subtipus PPARβ/δ juga un paper important en la prevenció del procés inflamatori, ja que diversos estudis han demostrat que pot evitar la producció de IL-6 induïda per lipopolisacárid en el teixit adipós, i a més pot inhibir l’activació del factor de transcripció proinflamatori NF-κB.
Per això, els objectiu d’aquesta tesi doctoral han estat, d'una banda, avaluar els efectes de l’obesitat i la inflamació sobre PPARβ/δ, i d’altra banda, conèixer si l’activació d’aquest receptor nuclear per GW501516 és capaç de prevenir la resistència a la insulina induïda per la via IL-6/STAT3/SOCS3 i els mecanismes implicats en adipòcits.
Els resultats que es van obtenir a partir de mostres de teixit adipós humà indiquen que en presència d’obesitat hi ha un increment de citocines proinflamatòries (IL-6 i TNF-α) i de NF-κB, ambdós factors afavoreixen el procés inflamatori. Aquesta situació s’acompanyà d'una disminució de l’activitat de PPARβ/δ, la qual es va veure reflectida en la disminució dels gens diana d'aquest. Però l'activació de PPARβ/δ i la inhibició de NF-κB en estudis in vitro amb cèl•lules adiposes SGBS van ser capaços de revertir aquest efecte (Serrano-Marc L, BBA of Lipids, 2012). D'altra banda, estudis en ratolins i en cèl•lules 3T3-L1 van demostrar que l’activació de PPARβ/δ per GW501516 podria evitar l’aparició de resistència a la insulina inhibint l’activació de la via IL-6/STAT3/SOCS3 mitjançant dos mecanismes. L’activació del receptor nuclear va impedir la fosforilació en el residu de Tyr705 de STAT3 (Signal Transductor and Activator of transcription 3, un factor de transcripció) i d’aquesta manera va inhibir la unió de Hsp90 amb aquest (necessària per a queSTAT3 s’activi). D’altra banda, l’activació per GW501516 va impedir la fosforilació de la ERK1 / 2 (Extracellular Receptor Kinase 1/2) i d’aquesta manera es va evitar la fosforilació en el residu de Ser727 de STAT3, necessària per a la seva activació transcripcional. La inhibició del factor de transcripció STAT3 va implicar una disminució en els seus gens diana, entre ells SOCS3 (Supressor of Citokine Signaling 3), que és el responsable de la degradació d'IRS-1 (Insulin Receptro Substrate-1), proteïna essencial per donar resposta a la insulina (Serrano-Marco, L, Diabetis, 2011). / It has been established a causal link between the chronic inflammatory state of low intensity that occurs in obesity and the onset of insulin resistance and type 2 diabetes. This inflammatory condition is characterized by the overproduction of proinflammatory citokines such TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α) or interleukin 6 (IL-6), which are largely produced by the adipose tissue.
The Peroxisomic Proliferator Activated Receptors (PPAR) have been proposed as potential therapeutic targets for the treatment and prevention of inflammation and insulin resistance. Of these nuclear receptors the subtype PPARβ/δ plays an important role in preventing the inflammatory process. Therefore, the objective of this work is, one hand, to evaluate the effects of inflammation in obesity and in PPARβ/δ; and secondly, to determine whether the activation of PPARβ/δ with GW501516 in adipocytes is capable of preventing insulin resistance induced through the IL-6/STAT3/SOCS3 pathway, and also the mechanisms involved.
The results obtained from human adipose tissue samples show that in the presence of obesity there is an increase of proinflammatory cytokines (IL-6 and TNF-α) and of NF-κB. This was accompanied by a decrease in the PPARβ/δ activity. But the activation of PPARβ/δ and the inhibition of NF-κB in in vitro studies with SGBS adipose cells were able to reverse these effects (Serrano-Marco L, BBA of Lipids, 2012). Furthermore, studies in mice and in 3T3-L1 cells demonstrated that activation of PPARβ/δ by GW501516 could prevent the development of insulin resistance by inhibiting the activation of the IL-6/STAT3/SOCS3 pathway (Serrano-Marco L, Diabetes, 2011).
Taking all these data together the final conclusion of this work is: PPARβ/δ is involved in the regulation of the chronic inflammatory state that links obesity and insulin resistance. Therefore, the activation of this nuclear receptor could prevent IL6 induced insulin resistance.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UB/oai:www.tdx.cat:10803/96332 |
| Date | 11 October 2011 |
| Creators | Serrano Marco, Lucía |
| Contributors | Vázquez Carrera, Manuel, Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica |
| Publisher | Universitat de Barcelona |
| Source Sets | Universitat de Barcelona |
| Language | Catalan |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 203 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0794 seconds