Descubierta por James McLean en 1916, la heparina, también conocida como heparina no fraccionada (HNF), ha sido utilizada desde la década de 1930. La HNF es aún un fármaco crucial para el tratamiento del tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar), y los síndromes coronarios agudos; así como anticoagulante durante procedimientos quirúrgicos, de cardiología intervencionista y en hemodiálisis. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPMs) son derivados despolimerizados de la HNF, desarrolladas en la década de 1980. Las HBPMs poseen una menor afinidad para fijarse a proteínas plasmáticas y por ende, presentan una mayor biodisponibilidad, producen una respuesta anticoagulante más predecible que la HNF, tienen una mayor semivida de eliminación, no requieren monitorización y poseen un mejor perfil de seguridad (e.j. menor incidencia de trombocitopenia inducida por heparina y osteoporosis). Debido a estas claras ventajas, las HBPMs han reemplazado a la HNF para la mayoría de las situaciones que se presentan en el ámbito clínico.
A pesar del desarrollo de otras opciones terapéuticas, tales como el pentasacárido sintético, los inhibidores orales directos de trombina, o de factor Xa; la HNF y las HBPM continuarán teniendo un papel importante en el manejo de eventos cardiovasculares, y trombóticos. Gracias a su promiscuidad farmacológica, la utilización de HBPMs se está ampliando a otras indicaciones, tales como el tratamiento de la trombosis asociada a cáncer, y la profilaxis de complicaciones graves durante el embarazo en mujeres trombofílicas con antecedentes de nacimiento de mortinatos, preeclampsia, restricción del crecimiento uterino o muerte fetal súbita. Así mismo, las mínimas diferencias en eficacia de los nuevos anticoagulantes sobre las HBPMs y un coste mayor, contribuirán a la continua utilización de HBPMs en el futuro.
Con el desarrollo de las HBPM se resolvieron varias de las desventajas de la HNF. Las HBPMs poseen propiedades farmacodinámicas superiores y una mejor relación riesgo-beneficio que la HNF. Sin embargo, a pesar de haber estado disponibles desde hace muchos años, la farmacología de las HBPMs no ha sido completamente caracterizada. En primer lugar, existen muy pocas comparaciones de los perfiles farmacodinámicos de las diferentes HBPM o de la traducción clínica de sus efectos. En segundo lugar, no hay evidencia para justificar una dosificación adecuada en poblaciones especiales, tales como los ancianos y los pacientes con insuficiencia renal crónica. Debido a que las HBPMs son predominantemente eliminadas por vía renal, una dosificación inadecuada podría resultar en bioacumulación y un incremento en el riesgo de sangrado; o la administración de dosis subterapéuticas y un incremento del riesgo de tromboembolismo venoso. Una tercera área que amerita atención es la evaluación del impacto de la distribución de las cadenas de muy bajo peso molecular en la farmacodinamia de las HBPMs y su posible impacto en la seguridad y eficacia de estos compuestos.
El objetivo de este trabajo es el de presentar los resultados de los ensayos clínicos en voluntarios sanos y pacientes, que abordaron éstas áreas de investigación. Se condujeron 3 ensayos clínicos: 1) un ensayo clínico aleatorizado, de diseño cruzado para evaluar la farmacodinamia, seguridad y tolerabilidad de bemiparina (una HBPM de segunda generación) y enoxaparina a dosis profilácticas, 2) un ensayo clínico de primera administración en humanos, abierto, aleatorizado, de escalada de dosis, con un diseño cruzado alternante, para evaluar la seguridad y perfil farmacodinámico de RO-14, una nueva heparina de ultra bajo peso molecular y 3) un estudio multicéntrico, abierto, de dos periodos y diseño paralelo para evaluar la farmacodinamia de dosis profilácticas únicas y terapéuticas múltiples de bemiparina en voluntarios sanos jóvenes y ancianos, y en pacientes con insuficiencia renal; así como la evaluación de ajuste de dosis en estas poblaciones. / Discovered by James McLean in 1916, heparin (also referred to as unfractioned heparin, UFH) came into clinical use in the 1930s. It is still a life-saving compound, crucial for conditions such as treatment of venous thromboembolism (VTE); comprising deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE); and acute coronary syndrome (ACS), as well as for an¬ticoagulation in surgery, interventional cardiology, and hemodialysis. Low molecu¬lar weight heparins (LMWHs) are depolymerized heparin derivatives developed in the 1980s, with pharmacologic profiles distinct from heparin. LMWHs lack the non-specific binding affinities of heparin and, as a result, have greater bioavailability, produce a more predictable anticoagulant response than heparin, have a longer elimination half-life, do not generally require moni¬toring, and possess a better safety profile (i.e. less incidence of heparin induced thrombocytopenia and osteoporosis). Because of these advantages, over the past 20 years LMWHs have replaced heparin for most clinical indications.
Despite the more recent development of other therapeutic options, such as the synthetic pentasaccha¬ride fondaparinux, direct thrombin inhibitors (DTIs), or direct factor Xa (FXa) inhibitors, heparin and LMWHs continue to play a major role in the management of thrombotic and cardiovascular disorders. Thanks to their polypharmacology, the use of LMWHs is expanding to other indica¬tions, such as cancer-associated thrombosis, and prophylaxis of adverse pregnancy out-comes in thrombophilic women with previous recurrent pregnancy loss, preeclampsia, intrauterine growth restriction, and sudden fetal death. Moreover, the marginal superiority of the newer compounds over heparins, and the higher cost associated with their use, will also contribute to the continued utilization of LMWHs in the near future.
With their development, LMWHs overcame several of the disadvantages of UFH. LMWHs have superior pharmacodynamic (PD) properties, and a more favorable benefit-to-risk ratio than heparin when used to treat VTE. Nevertheless, in spite of being available for several years, their pharmacology has not been fully characterized. Firstly, there is a dearth of head to head comparisons of their PD and efficacy pro¬files that allows for the right selection of LMWH. Secondly, no evidence has been generated to support accurate dosing in special populations, such as the elderly or in patients with chronic kidney disease (CKD). Since LMWHs are predominantly cleared by the kidneys, inaccurate dosing could lead either to bioaccumulation and an increased risk of bleeding, or administration of subtherapeutic doses and an increased risk of VTE. Another area that deserves research attention is the impact of a lower molecular weight (MW) distribution (i.e. ultra-low MWHs (ULMWHs)) in the PD of these compounds and their po-tentially improved safety and efficacy profile.
The aim of this work is to present the results of clinical trials in healthy volunteers aimed at addressing these 3 areas. Three clinical trials were conducted: 1) a randomized, single-blind, cross-over study to compare the PD time-course, safety, and tolerability of bemiparin (a second generation LMWH) and enoxaparin at high prophylactic doses, 2) an open-label, randomized, First-Time-in-Human (FTIH) ascending dose study with an alternating cross-over design to evaluate the safety and PD profile of RO-14, a novel ULMWH, and 3) a multi-center, open-label, 2-period, parallel study to evaluate the PD of prophylactic and therapeutic doses of bemiparin in healthy young and elderly volunteers, and in patients with varying degrees of renal impairment, as well as the evalua¬tion of the potential need for dose adjustment in these patient populations.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/283957 |
| Date | 15 July 2014 |
| Creators | Rico Amaro, Salvador |
| Contributors | Gich Saladich, Ignasi, Fontcuberta Boj, Jordi, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia, de Terapèutica i de Toxicologia |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 205 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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