Die Herzinsuffizienz erlangt mit einer weltweiten Prävalenz von 23 Mio. Erkrankten und stetig steigenden Hospitalisierungsraten als öffentliches Gesundheitsproblem zunehmende Bedeutung. Während sich für die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) bereits eine Standardtherapie etabliert hat, basierend auf Medikamenten, interventionellen Verfahren und körperlicher Betätigung, kann dies für die HFpEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion) nicht ausgesagt werden. Bei anhaltenden und mit denen der HFrEF vergleichbaren hohen Mortalitäts- und Morbiditätsraten, existieren bisher keine erfolgreichen Behandlungsoptionen. Zudem sind die zugrundeliegenden Mechanismen der HFpEF
bisher kaum erforscht und verstanden. Auch das Vorhandensein einer endothelialen Dysfunktion wird aktuell kontrovers diskutiert. Da die HFpEF etwa die Hälfte aller Herzinsuffizienzfälle ausmacht, ist es umso mehr von Bedeutung, die zugrundeliegenden Mechanismen zu ergründen und die Forschung in Bezug auf eine baldige effektive Therapiestrategie voranzubringen.
Ziel dieser Arbeit ist es, die molekularen und funktionellen Veränderungen des aortalen Endothels bei HFpEF sowie dessen Reaktion auf ein Hochintensives Intervalltraining (HIT) im hypertensiven Rattenmodell zu erforschen. Im Fokus der Untersuchungen stehen neben der eNOS (endotheliale
Stickstoffmonoxid-Synthase), die NADPH-Oxidase gp91phox, die MMP-2 und -9 (Matrixmetalloproteinasen) sowie die AGEs (Advanced glycation endproducts). Um die Fragestellungen zu klären, wurden 32 weibliche Dahl-salzsensitive-Ratten in drei Gruppen eingeteilt: 1) Kontrollgruppe (Futter mit 0,3% NaCl), 2) HFpEF (8% NaCl) und 3) HFpEF+HIT (8% NaCl). Im Anschluss an ein 28-wöchiges Intervall-Laufbandtraining der Gruppen 2 und 3 erfolgten durch Kollegen der Universität Trondheim echokardiographische sowie invasive
hämodynamische Untersuchungen zur Beurteilung der diastolischen Funktion. Nach Entnahme der Aorten konnte die Endothelfunktion in vitro, mittels Acetylcholin (ACh) und Natrium-Nitroprussid (SNP), gemessen werden. Die Expression der eNOS, der NADPH-Oxidase und der AGEs wurde durch Western Blots ermittelt, wohingegen die Bestimmung der MMP-Aktivitäten mittels Zymographie erfolgte. Zur Beurteilung einer möglichen Gefäßwandhypertrophie sowie der Endothelzelldeckung erfolgten (immun-)histochemische Anfärbungen.
Im Ergebnis zeigen sich gestörte Dilatationsreaktionen der HFpEF-Tiere auf ACh und SNP, eine verminderte Expression der eNOS um 46%, eine um 183% erhöhte Aktivität der MMP-2 sowie der MMP-9 um 68% und eine um 126% erhöhte AGE-Expression. Alle diese krankheitsbedingten Auffälligkeiten erfuhren durch das HIT eine Verbesserung. Im Hinblick auf die NADPH-Oxidase konnte in der HFpEF-Gruppe, im Vergleich zu den gesunden Kontrolltieren, kein Unterschied nachgewiesen werden, ebenso bei der Betrachtung der Endothelzelldeckung. Die Messung des
Gefäßwanddurchmessers ergab signifikant höhere Werte bei den HFpEF und HFpEF+HIT-Tieren. Aus den gewonnenen Daten lässt sich zum einen ableiten, dass es in diesem Tiermodell zu einer Störung der endothelabhängigen Vasodilatation kommt. Diese geht mit einer verminderten eNOSExpression einher, in deren Folge weniger Stickstoffmonoxid synthetisiert wird und damit die
Vasodilatation eingeschränkt ist. Zudem wurden zur Auslösung einer Relaxation deutlich höhere
Acetylcholinkonzentrationen benötigt. Zum anderen kann, aufgrund der verminderten vaskulären Reaktion der HFpEF-Tiere auf SNP, ebenso auf eine Störung der endothelunabhängigen Funktion in diesem Modell geschlossen werden. Dies wird bestätigt durch die bei HFpEF in allen Wandschichten vermehrt abgelagerten AGEs, welche über die Ausbildung von Querverbindungen zu einer Versteifung des Gefäßes führen. Auch die nachweislich erhöhten Aktivitäten der MMP-2 und MMP-9 begünstigen dieses vaskuläre Remodeling, aufgrund eines gesteigerten Elastinabbaus sowie einer vermehrten Kollageneinlagerung.
Die NADPH-Oxidase, als Marker für den von einigen Forschern beschriebenen oxidativen Stress bei HFpEF, zeigt im hypertensiven Tiermodell keinen signifikanten Unterschied zwischen den drei Gruppen. Demnach kann in der vorliegenen Studie ein möglicher oxidativer Stress nicht mittels der
NADPH-Oxidase erklärt werden. Jedoch lässt sich das Vorliegen vermehrter Reaktiver Sauerstoffspezies auch nicht ausschließen. Durch das HIT wird eine Verbesserung der eNOS-Expression, eine verminderte MMP-2- und
MMP-9-Aktivität sowie eine geringere Ablagerung von AGEs erreicht. In der Folge verbessert sich einerseits die endothelabhängige Reaktion über eine gesteigerte NO-Produktion. Andererseits normalisiert sich die Gefäßwandzusammensetzung im Sinne einer rückläufigen Steifigkeit, welche wiederum zu einer verbesserten endothelunabhängigen Vasodilatation führt. Lediglich einen geringen positiven Einfluss, welcher jedoch nicht signifikant ist, hat das HIT auf die Expression der NADPH-Oxidase. Eine Reduktion des Oxidativen Stresses kann demnach über diesen Mechanismus nicht nachgewiesen werden. Allerdings ist es dennoch möglich, dass das HIT zu einer Abnahme der Reaktiven Sauerstoffspezies führt, da diese auch auf anderen Wegen produziert werden. Ebenso vermittelt das HIT keine Veränderung der Endothelzelldeckung oder des Gefäßwanddurchmessers. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es bei der HFpEF sowohl zu einer Störung der
endothelabhängigen, als auch der endothelunabhängigen Vasodilatation kommt, einhergehend mit verminderter eNOS-Expression, vermehrter AGE-Ablagerung und erhöhten MMP-Aktivitäten. Diese Veränderungen liefern einen möglichen Erklärungsansatz für die bei HFpEF vorliegende Trainingsintoleranz. Mit Hilfe des HIT können die beobachteten Veränderungen verbessert bzw. normalisiert werden. Anhand dieser Erkenntnisse kann das HIT als mögliche effektive Behandlungsmethode in Zukunft nähere Beachtung finden, da es viele positive Effekte vermittelt
und aktuell womöglich die einzige Therapieoption darstellt. Jedoch bleibt die Frage offen, welchen Einfluss das HIT auf den Patienten hat und in welcher Form es durchgeführt werden sollte. Außerdem müssen weitere Studien durchgeführt werden, um die molekularen Mechanismen noch
besser zu verstehen und eine effektive medikamentöse Therapie zu entwickeln.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:21196 |
| Date | 14 May 2018 |
| Creators | Schütt, Nicole |
| Contributors | Garbade, Jens, Laufs, Ulrich, Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/acceptedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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