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Previous issue date: 2016-02-17 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The efavirenz is the first choice drug of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors used in the treatment of HIV-1 infections. It belongs to class II of the Biopharmaceutics Classification System and your therapeutic dose is of 600 mg, taken before bedtime due the side effects. With the aim of improve the drug’s bioavailability with possible reduction of side effects, microparticles with Eudragit® L100 or S100 were developed by spray drying. The formulations M1 to M4 were prepared in ethanol:water (50:50, V/V) and M5 to M8 in ethanol:phosphate buffer pH 7.4 (50:50, V/V). Microparticles were obtained with yield (40 - 70%), humidity (1.41 - 5.77%), particle size (2.02 - 4.07 μm) and zeta potential (-61 to -43) suitable. The drug’s quantification was realized by high performance liquid chromatography analytical method developed and validated. The method proved to be specific, linear (r = 0.9997, n = 3), precise, accurate and robust in a range of 8.0 to 50.0 μg.mL-1, with analysis and retention time of 5.0 and 3.5 minutes, respectively. M1 to M4 showed spherical morphology with drug content between 90 - 104%, and M5 to M8 exhibited flattened and distorted morphology with drug content between 67 - 75%. No chemical interactions was observed in the Fourier transformed infrared spectrum for microparticles M1 to M4. However, there enlargement and increased intensity of some bands in the spectra of microparticles M5 to M8, suggesting a modification of chemical bonds. The thermal analysis and X ray diffraction indicated that the incorporation of EFV into the microparticles contributed to the amorphization of the drug. In vitro drug release confirmed the low solubility of the drug in water (22.88%). The microparticles released less than 22% in acid medium promoting higher release at pH 6.8. All formulations evaluated increased the drug solubility and dissolution efficiency, and exhibited biexponential release kinetics according to the applied mathematical models, being interesting strategies to increase the drug’s bioavailability. The M3 accounted for the major release in pH 6.8 (73.69%) and, according to the Korsmeyer-Peppas model showed anomalous transport characteristics (diffusion and erosion of the polymer), while in other microparticles the release process was controlled by diffusion. In in vitro assay the animals subjected to the administration of M3 exhibited less alterations in the biochemical parameters compared to treatment group EFV, suggesting that the microparticles contributed to the reduction of side effects such as increase in cholesterol, LDL, HDL and triglycerides plasmatic levels. It was observed decay in the quantification of pure drug during the period evaluated in the stability study. The microparticles showed no significant changes in the content of EFV during the 180 days. The thermograms showed no difference in the drug melting range and decays of thermogravimetric curves suggesting no formation of new products and consequently loss of stability. The evaluation of Carr index and Hausner factor indicated that M3 showed better flow and compression properties compared to pure EFV, characteristics which can improving the flow and to facilitate industrial routine. / O efavirenz (EFV) é o fármaco de primeira escolha da classe dos inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeo utilizado no tratamento de infecções por HIV-1. Pertence à classe II do sistema de classificação biofarmacêutico e sua dose terapêutica é de 600 mg, tomados antes de dormir devido aos efeitos colaterais. Com objetivo de melhorar a biodisponibilidade do fármaco com possível redução dos efeitos colaterais, foram desenvolvidas micropartículas com Eudragit® L100 ou S100, por spray drying. As formulações M1 a M4 foram preparadas em etanol:água (50:50, V/V), e M5 a M8 em etanol:tampão fosfato pH 7,4 (50:50, V/V). Foram obtidas micropartículas com rendimentos (40 – 70%), umidades (1,41 – 5,77%), tamanhos de partícula (2,02 – 4,07 μm) e potenciais zeta (-61 a -43 mV) adequados. A quantificação do fármaco foi realizada por meio do método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência desenvolvido e validado. O método mostrou-se específico, linear (r = 0,9997, n = 3), preciso, exato e robusto, na faixa de 8,0 a 50,0 μg.mL-1, com tempo de corrida e o tempo de retenção de 5,0 e 3,5 minutos, respectivamente. M1 a M4 apresentaram morfologia esférica, com teor de fármaco entre 90 – 104%, e M5 a M8 exibiram morfologia achatada e distorcida, com teor de fármaco entre 67 – 75%. Nenhuma interação química foi observada nos espectros de infravermelho por transformada em Fourier para as micropartículas M1 a M4. No entanto, houve alargamento e aumento da intensidade de algumas bandas nos espectros das micropartículas M5 a M8, sugerindo uma modificação nas ligações químicas. As análises térmicas e de difração de raios X indicaram que a incorporação do EFV às micropartículas contribuiu para a amorfização do fármaco. Ensaios de liberação in vitro confirmaram a baixa solubilidade do fármaco em água (22,88%). As micropartículas liberaram menos de 22% em meio ácido, promovendo maior liberação em pH 6,8. Todas as formulações avaliadas aumentaram a solubilidade e a eficiência de dissolução do fármaco, e exibiram cinética de liberação biexponencial, segundo os modelos matemáticos aplicados, sendo estratégias interessantes para o aumento da biodisponibilidade do fármaco. A M3 foi responsável pela maior liberação em pH 6,8 (73,69%) e, de acordo com o modelo de Korsmeyer-Peppas, apresentou características de transporte anômalo (difusão e erosão do polímero), enquanto que nas demais micropartículas o processo de liberação foi controlado por difusão. No ensaio in vivo, os animais submetidos à administração de M3 apresentaram menos alterações nos parâmetros bioquímicos, quando comparados ao grupo de tratamento com EFV, sugerindo que as micropartículas contribuíram para a redução dos efeitos colaterais tais como aumento nos níveis plasmáticos de colesterol, LDL e HDL e triglicerídeos. Foi observado um decaimento na quantificação do fármaco puro durante o período avaliado no estudo de estabilidade. As micropartículas não mostraram mudanças significativas no teor de EFV durante 180 dias. Os termogramas indicaram que não houve diferença na faixa de fusão do fármaco e nos decaimentos das curvas termogravimétricas, sugerindo que não houve formação de novos produtos e, consequentemente, perda da estabilidade. A avaliação do índice de Carr e do fator de Hausner indicou que a M3 apresentou melhores propriedades de fluxo e de compactação quando comparadas ao EFV puro, características que podem melhorar o escoamento e facilitar a rotina industrial.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.uepg.br:prefix/93 |
| Date | 17 February 2016 |
| Creators | Lyra, Amanda Martinez |
| Contributors | Farago, Paulo Vitor, Klein, Traudi, Paula, Josiane de Fatima Padilha de, Bruschi, Marcos Luciano |
| Publisher | UNIVERSIDADE ESTADUAL DE PONTA GROSSA, Programa de Pós Graduação Ciências Farmacêuticas, UEPG, BR, Farmacos, Medicamentos e Biociências Aplicadas à Farmácia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Unknown |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UEPG, instname:Universidade Estadual de Ponta Grossa, instacron:UEPG |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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