Les rétinopathies ischémiques (RI) sont la cause majeure de cécité chez les
personnes âgées de moins de 65 ans. Il existe deux types de RIs soit la rétinopathie
du prématuré (ROP) ainsi que la rétinopathie diabétique (RD). Les RIs sont décrites
en deux phases soit la phase de vasooblitération, marquée par une perte importante
de vaisseaux sanguins, et une phase de néovascularisation secondaire à lʼischémie
menant à une croissance pathologique de vaisseaux. Cette seconde phase peut
générer des complications cliniques telles quʼun oedème dans lʼhumeur vitré ainsi que
le détachement de la rétine chez les patients déjà atteints dʼune RI. Les traitements
approuvés pour les RIs visent à réduire la formation des vaisseaux pathologiques ou
lʼoedème; mais ceux-ci malheureusement ne règlent pas les problèmes sous-jacents
tels que la perte vasculaire et lʼischémie.
La rétine est un tissu hautement vascularisé qui contribue à lʼirrigation et à
lʼhoméostasie des neurones. Lʼinteraction neurovasculaire, comprenant de neurones,
vaisseaux et cellules gliales, contribue au maintien de cette homéostasie. Durant le
développement, les neurones et les cellules gliales jouent un rôle important dans la
vascularisation de la rétine en sécrétant des facteurs qui stimulent l'angiogenèse.
Cependant, nos connaissances sur lʼinteraction neurovasculaire dans les RIs sont
limitées. En identifiant les interactions importantes entre les cellules composant cette
unité neurovasculaire dans la rétine, nous pourrons viser des cibles qui engendreront
une revascularisation seine afin de diminuer les signes pathologiques chez les
patients atteints dʼune RI.
Les travaux présentés dans cette thèse visent à mieux expliquer cette
interaction neurovasculaire en soulignant des concepts importants propres aux RIs.
En utilisant un modèle de rétinopathie induite par lʼoxygène chez la souris, qui
reproduit les caractéristiques importantes de la ROP (et en certaines instances, la
RD), nous identifions quelques molécules clés jouant un rôle significatif dans les RIs
soit la sémaphorine 3A (sema3A), lʼIL-1β, ainsi que le récepteur PAR2.
Nos résultats démontrent que Sema3A, sécrétée par les cellules
ganglionnaires rétiniennes (CGRs) durant une ischémie, empêche la
revascularisation normale et que cette expression est induite par lʼIL-1β provenant
des microglies activées. En bloquant Sema3A directement ou via lʼinhibition de lʼIL-
1β, nous remarquons une revascularisation seine ainsi quʼune diminution importante
des vaisseaux pathologiques. Cela nous indique que Sema3A est impliquée dans la
guidance vasculaire et quʼelle contribue à la pathogenèse des RIs. Lʼactivation de
façon exogène de PAR2, identifié aussi comme régulateur du récepteur de lʼIL-1β (IL-
1RI) sur les CGRs, se traduit par une diminution séquentielle de lʼIL-1RI et de
Sema3A ce qui mène également à une revascularisation seine.
En conclusion, ces travaux soulignent lʼimportance de lʼinteraction
neurovasculaire ainsi que la guidance vasculaire dans les RIs. Ils renforcent
lʼimportance de la communication entre neurone, vaisseau et microglie dans la
pathogenèse des RIs. Finalement, nous identifions quelques molécules clés qui
pourront servir comme cibles afin de lutter contre lʼischémie qui cause des problèmes
vasculaires chez les patients atteints dʼune RI. / Ischemic retinopathies (IRs), namely, retinopathy of prematurity (ROP) and
diabetic retinopathy (DR), are the major cause of blindness in persons under the age
of 65. IRs are biphasic disorders described by an initial vasoobliterative phase
marked by a persistent microvascular degeneration, which leads to ischemia. Retinal
ischemia, secondary to vessel loss, incites a second neovascularization phase
represented by an aberrant, misdirected neovessel formation into the vitreous, which
can cause adverse clinical complications including vitreous hemorrhaging and
tractional retinal detachment. While current treatments aim at reducing vitreous/retinal
hemorrhaging and/or pathological pre-retinal neovascularization, these regimens fail
to address the underlying problem; that is, microvascular decay and retinal ischemia.
The retina is a highly metabolic tissue that requires a significant amount of
nutrients and oxygen. This is supplied by an intricate and highly regulated vascular
network required to maintain homeostasis and proper function. The intricate cellular
interactions in the neurovascular unit – the consortium of vessel, neurons and support
glia – are required for regulating and maintaining homeostasis under normal
conditions. However, the understanding of how this unit functions under ischemic
stress, that which is seen in patients suffering from IRs, is not well defined. The
present work underlines several important concepts of neurovascular coupling in IRs
in efforts to identify potential therapeutic agents that may help curb retinal ischemia by
stimulating normal revascularization.
Using a mouse model of oxygen-induced retinopathy (OIR), which reproduces
the salient features of ROP (and in some instances DR), we identified key players
involved in generating the pathophysiological signatures associated with IRs; namely,
semaphorin3A (Sema3A), interleukin-1β (IL-1β) and protease-activated receptor 2
(PAR2). Our results show that neuronal-derived Sema3A, secreted by ischemic
retinal ganglion cells (RGCs), acts as a potent vaso-repulsive molecules that impedes normal revascularization. Activated microglia contribute to this process by secreting IL-1β, which induces paracrine release of Sema3A expression contributing to
microvascular decay as well as pathological pre-retinal neovascularization. Inhibition
of Sema3A or IL-1β translates to rapid revascularization and, as a result, a significant
reduction in pathological neovessel formation. These results demonstrate that
Sema3A is directly involved in vascular guidance and precipitates the pathophysiological
features associated with IRs. PAR2, found on RGCs, was also identified
as a key regulatory mechanism involved in dampening IL-1β induced Sema3A mediated
vascular decay by reducing IL-1 receptor (IL-1RI). Exogenous activation of
neuronal PAR2 translates to a sequential reduction of both IL-1RI and Sema3A
resulting in accelerated revascularization and consequentially pre-retinal
neovascularization. In conclusion, these studies highlight the importance of neurovascular coupling associated with IRs. Herein, we demonstrate the consorted interaction between
neuron, vessel and glia and its impact on shaping the retinal vasculature during
disease. Moreover, we underscore the significant impact of neuronal guidance cues in
manifesting the salient vascular features of IRs. Finally, we identify key players that
may serve as potential therapeutic avenues in curbing retinal ischemia in efforts to
reduce vascular complications associated with IRs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/12086 |
| Date | 07 1900 |
| Creators | Sitaras, Nicholas |
| Contributors | Chemtob, Sylvain, Sapieha, Przemyslaw (Mike) |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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