Genregulation bezeichnet die geregelte Steuerung der Genexpression durch das Zusammenspiel einer Vielzahl von Transkriptionsfaktoren die in ihrer Gesamtheit hoch komplexe und zell-spezifische genregulatorische Netzwerke bilden. Im Rahmen meiner Arbeit beschäftigte ich mich mit zwei Ansätzen der computergestützten Analyse solcher Netzwerke, Modellierung und Reverse Engineering. Der erste Teil meiner Arbeit beschreibt die Entwicklung der Web-Anwendung GEne Network GEnerator (GeNGe). Hierbei handelt es sich um ein System für die automatische Erzeugung von genregulatorischen Netzwerken. Hierfür entwickelte und implementierte ich einen neuartigen Algorithmus für die Generierung von Netzwerkstrukturen die wichtige Eigenschaften biologischer Netzwerke zeigen. Für die dynamische Beschreibung der Transkription modifizierte ich eine nicht-lineare Kinetik. Diese neue Formulierung der Kinetik eignet sich besonders für die Erstellung von komplexen genregulatorischen Modellen am Computer. Desweiteren unterstützt GeNGe die Durchführung verschiedener in silico Experimente, um theoretische Aussagen über den Einfluss von Störungen des Systems treffen zu können. Der zweite Teil meiner Arbeit beschreibt die Entwicklung von GNRevealer. Es handelt sich hierbei um eine Methode zur Rekonstruktion von genregulatorischen Netzwerken auf Basis zeitdiskreter Messungen der Genexpression. Diese Methode verwendet ein neuronales Netz zusammen mit einem passenden Lernalgorithmus (backpropagation through time). Modifizierungen, welche notwendig für die Anwendung im Reverse Engineering Bereich sind, wurden von mir entwickelt, wie z.B. die Etablierung eines vollständigen Lernprozesses, die Diskretisierung der Ergebnisse und anschließende Validierungen. Im letzten Teil dieser Arbeit beschreibe ich eine Studie, in der sechs verschiedene Reverse Engineering Anwendungen von mir miteinander verglichen wurden. Diese Untersuchung hebt GNRevealer als geeignetste Anwendung aller getesteten Methoden hervor. / Gene regulation is accomplished mainly by the interplay of multiple transcription factors. This gives rise to highly complex and cell-type specific, interwoven structures of regulatory interactions summarized in gene regulatory networks. In this thesis, I address two approaches of computational analysis of such networks, forward modeling and reverse engineering. The first part of this thesis is about the Web application GEne Network GEnerator (GeNGe) which I have developed as a framework for automatic generation of gene regulatory network models. I have developed a novel algorithm for the generation of network structures featuring important biological properties. In order to model the transcriptional kinetics, I have modified an existing non-linear kinetic. This new kinetic is particularly useful for the computational set-up of complex gene regulatory models. GeNGe supports also the generation of various in silico experiments for predicting effects of perturbations as theoretical counterparts of biological experiments. Moreover, GeNGe facilitates especially the collection of benchmark data for evaluating reverse engineering methods. The second part of my thesis is about the development of GNRevealer, a method for reverse engineering of gene regulatory networks from temporal data. This computational approach uses a neural network together with a sophisticated learning algorithm (backpropagation through time). Specialized features developed in the course of my thesis include essential steps in reverse engineering processes such as the establishment of a learning workflow, discretization, and subsequent validation. Additionally, I have conducted a large comparative study using six different reverse engineering applications based on different mathematical backgrounds. The results of the comparative study highlight GNRevealer as best performing method among those under study.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/16695 |
| Date | 23 December 2009 |
| Creators | Hache, Hendrik |
| Contributors | Klipp, Edda, Lehrach, Hans, Selbig, Joachim |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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