Die akute myeloische Leukämie (AML) und das myelodysplastische Syndrom (MDS) stellen heterogene myeloische Neoplasien dar, deren Übergang in einander fließend ist. Während bei der AML ein Differenzierungsblock sowie eine unkontrollierte Proliferation myeloischer Vorläuferzellen dominieren, zeichnet sich das MDS vorrangig durch Dysplasien und variable Zytopenien, sowie ein erhöhtes Risiko der Transformation in eine AML aus. Trotz unseres zunehmenden Verständnisses dieser Erkrankungen ist die Prognose für AML und MDS Patienten noch immer häufig ungünstig.
Auch mit der Entwicklung neuer zielgerichteter Therapiekonzepte behält die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ihre große Bedeutung in der Therapie von AML und MDS. Insbesondere bei Patienten mit prognostisch ungünstigen Merkmalen stellt sie häufig die einzige kurative Therapieoption dar. Entsprechend kommt einer Risikostratifizierung bei Diagnose sowie im Krankheitsverlauf zur individuellen Therapieentscheidung eine große Bedeutung zu um personalisierte Behandlungen zu ermöglichen. Diese kann durch klinische Variablen, Immunphänotypisierung und zyto- oder molekulargenetische Veränderungen erfolgen. Diese Arbeit beschäftigt sich mit neuen klinischen, molekularen und durchflusszytometrischen Markern um die bestehenden Risikoklassifikationssysteme für Patienten mit AML und MDS weiter zu verfeinern und legt ein besonderes Augenmerk auf Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten.
Der erste Abschnitt dieser Arbeit zeigt die prognostische Relevanz der leukämischen Stammzellpopulationen – definiert über die CD34+/CD38- Zellpopulation bzw. die GPR56 Expression - bei Diagnosestellung. Sowohl in der AML als auch im MDS scheint ein hoher Anteil leukämischer Stammzellen eine Subgruppe von Patienten mit ungünstiger Prognose unabhängig von aktuellen Risikostratifikationen und auch trotz Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation identifizieren zu können.
Im zweiten Abschnitt wird ein Überblick über die zunehmende Relevanz der Risikostratifikation im Krankheitsverlauf - im Sinne der Bestimmung einer messbaren Resterkrankung (MRD) – erörtert und mit der Expressionshöhe von BAALC und MN1 mögliche neue Marker zur MRD Bestimmung vorgestellt.
Der dritte Abschnitt zeigt, dass auch die Wahl des Konsolidierungskonzeptes die initiale molekulargenetische Risikostratifizierung beeinflussen kann. Während eine hohe Expression der AML-assoziierten Gene BAALC und MN1 bei AML Diagnose mit einer ungünstigen Prognose einhergeht, wenn die Patienten mit einer Chemotherapie behandelt werden, scheint eine allogene Stammzelltransplantation diesen prognostischen Einfluss aufzuheben. Außerdem wird die Relevanz einer allogenen Stammzelltransplantation bei älteren Patienten mit der prinzipiell eher günstigen molekulargenetischen Konstellation NPM1 mutiert/FLT3-ITD Wildtyp diskutiert.
Im vierten Abschnitt wird der Einfluss klinischer Parameter auf die Prognose von AML und MDS Patienten diskutiert. Patienten mit einer sekundären (nach anderen myeloischen Erkrankungen) oder therapieassoziierten AML (nach vorausgegangener zytostatischer Therapie) weisen unter konventioneller Chemotherapie eine sehr ungünstige Prognose auf. Im Gegensatz dazu legen die Ergebnisse nahe, dass das Überleben nach allogener Stammzelltransplantation – wenn das genetische Risiko beachtet wird - nicht wesentlich schlechter ist als das von Patienten mit de novo AML. Außerdem wird gezeigt, dass sowohl das Vorliegen einer Adipositas zum Zeitpunkt der Diagnose einer AML als auch ein Gewichtsverlust zwischen Diagnose und allogener Stammzelltransplantation mit einer ungünstigen Prognose einhergehen. Zuletzt werden zwei Konditionierungsintensitäten vor Stammzelltransplantation in MDS Patienten verglichen und gezeigt, dass vor allem bei jüngeren Patienten intensivere Protokolle bessere Ergebnisse erzielen.
Zusammenfassend zeigt diese Arbeit neue Möglichkeiten auf, die Risikostratifizierung für Patienten mit myeloischen Erkankungen sowohl bei Diagnose als auch im Krankheitsverlauf zu verbessern und leistet somit einen wichtigen Beitrag zur weiteren Personalisierung der Therapie von AML und MDS.:1. INTRODUCTION / EINLEITUNG 5
1.1 AML 5
1.1.1 DIAGNOSIS AND DISEASE CLASSIFICATION 5
1.1.2 RISK STRATIFICATION AT DIAGNOSIS 6
1.1.3 TREATMENT 8
1.2 MDS 9
1.2.1 DIAGNOSIS AND DISEASE CLASSIFICATION 9
1.2.2 RISK STRATIFICATION AT DIAGNOSIS 10
1.2.3 TREATMENT 12
1.3 ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION 13
2. FREQUENCY OF LEUKEMIA INITIATING CELL POPULATIONS AT DIAGNOSIS OF AML AND MDS 14
2.1 BACKGROUND 14
2.2 OWN CONTRIBUTION 14
Prognostic Impact of the CD34+/CD38- Cell Burden in Patients with Acute Myeloid Leukemia receiving Allogeneic Stem Cell Transplantation. Am J Hematol 2017; 92: 388-396. 15
High expression of the stem cell marker GPR56 at diagnosis identifies acute myeloid leukemia patients at higher relapse risk after allogeneic stem cell transplantation in context with the CD34+/CD38- population. Haematologica 2020. 105: 229260 15
The pre-treatment CD34+/CD38- cell burden as prognostic factor in MDS patients receiving allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25: 1560-1566. 15
3 MEASURABLE RESIDUAL DISEASE DETECTION IN AML 37
3.1 BACKGROUND 37
3.2 OWN CONTRIBUTION 37
High Blood BAALC Copy Numbers at Allogeneic Transplantation Predict Early Relapse in Patients with Acute Myeloid Leukemia. Oncotarget 2017; 8:87944-87954. 38
Prognostic impact of blood MN1 copy numbers before allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia. HemaSphere 2019; 3: e167. 38
4. THE USE OF ALLOGENEIC HSCT IMPACTS THE RELEVANCE OF GENETIC PROGNOSTICATORS AT AML DIAGNOSIS 59
4.1 BACKGROUND 59
4.2 OWN CONTRIBUTION 59
Outcomes of older patients with NPM1 mutated and FLT3-ITD negative acute myeloid leukemia receiving allogeneic transplantation. HemaSphere 2020. 3; 4: e326. 59
Allogeneic stem cell transplantation mitigates the adverse prognostic impact of high diagnostic BAALC and MN1 expression in AML. Ann Hematol 2020. 99: 2417-2427. 60
5. CLINICAL AND TREATMENT-ASSOCIATED PROGNOSTICATORS IN AML AND MDS 76
5.1 BACKGROUND 76
5.2 OWN CONTRIBUTION 77
ELN risk stratification and outcomes in secondary and therapy-related AML patients consolidated with allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2020 Nov 19. doi: 10.1038/s41409-020-01129-1. [Online ahead of print] 77
Nutritional status at diagnosis and weight changes impact outcomes in acute myeloid leukemia patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation HemaSphere 2021. 5:2(e532). 77
Comparison of non-myeloablative and reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in older patients with myelodysplastic syndromes. Am J Hematol 2019; 94:1344-1352. 77
6. CONCLUSION / ZUSAMMENFASSUNG 106
7. REFERENCES / REFERENZEN 108
8. INDEX OF ABBREVIATIONS / INHALTSVERZEICHNIS 114
9. EIDESSTATTLICHE ERKLÄRUNG ZUR VORGELEGTEN HABILITATIONSSCHRIFT 116
10. COMPLETE LIST OF PUBLICATIONS / PUBLIKATIONSVERZEICHNIS 117
11. CURRICULUM VITAE / LEBENSLAUF 129
12. ACKNOWLEDGEMENTS / DANKSAGUNG 132
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:75020 |
| Date | 04 June 2021 |
| Creators | Jentzsch, Madlen |
| Contributors | Prof. Dr. med. M. Stumvoll |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | English |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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