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Previous issue date: 2014-09-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / One of the major challenges in drug design is to identify compounds with potential toxicity toward target cells, preferably with molecular-level understanding of their mode of action. In this study, the antitumor property of a ruthenium complex, mer-RuCl3(dppb)(VPy)] (dppb = 1,4-bis (diphenylphosphine) butane and VPy = 4-vinylpyridine),RuVPy) was analyzed. Results showed that this compound led to a mortality rate of 50% of human laryngeal carcinoma HEp-2 cell with 120 ±10 mol L-1, indicating its high toxicity. Toward a better understanding if its mode of action is associated with its interaction with cell membranes, Langmuir monolayers were used as a membrane model. RuVPy had a strong effect on the surface pressure isotherms, especially on the elastic properties of the zwitterionic dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) and the negatively charged dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG) and dipalmitoylphosphatidylserine (DPPS) phospholipids. Results of thermodynamic parameters indicated miscibility between the components is not ideal mixed monolayers. Preferably attractive and repulsive interactions between RuVPy and zwitterionic or anionic phospholipids, respectively, are observed with
mixed monolayer of DPPS/RuVPy energetically unfavorable. These data were confirmed polarization - modulated infrared reflection-absorption spectroscopy (PM-IRRAS). In addition, interactions between the positive group from RuVPy and the phosphate group from phospholipids were corroborated by density functional theory (DFT) calculations, allowing the determination of the Ru complex orientation at the air-water interface. Proof of interaction was confirmed by electrochemical results of Langmuir-Blodgett films of the phospholipid/RuVPy mixture. The presence of the RuVPy on the conductor substrate, which presents higher electron density, form "defects" in the monolayer of phospholipids increasing
accumulation of electrons in the electrode/solution interface making it more permeable material. Although possible contributions from receptors or other cell components cannot be discarded, the results reported here represent evidence for significant effects on the cell membranes which are probably associated with the high toxicity of RuVPy. / Um dos grandes desafios na concepção de medicamentos é a identificação de compostos com potencial toxicidade para as células-alvo e a compreensão do seu modo de ação. Nesta tese, foi analisada a propriedade antitumoral do complexo de rutênio mer-[RuCl3(dppb)(VPy)] (dppb = 1,4-bis (difenilfosfina)butano e VPy = 4-vinilpiridina) (RuVPy), e os resultados mostraram que este composto levou a uma taxa de mortalidade de 50% de células de câncer de laringe (HEp-2) com 120 ± 10 μmol L-1, indicando sua alta toxicidade. Para a compreensão do modo de ação em nível molecular deste complexo, associada à sua interação com membranas celulares, monocamadas de Langmuir foram utilizadas como um modelo simples de membrana. O RuVPy apresentou um forte efeito sobre as isotermas de pressão de superfície, especialmente sobre as propriedades elásticas do zwitteriônico dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) e dos fosfolipídios carregados negativamente dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG) e dipalmitoilfosfatidilserina (DPPS). Resultados dos parâmetros termodinâmicos indicaram que há miscibilidade entre os componentes das monocamadas mistas não ideais. Interações preferencialmente atrativas e repulsivas foram constatadas entre o RuVPy e os fosfolipídios zwitteriônico e aniônicos, respectivamente, sendo a monocamada mista de DPPS/RuVPy energeticamente desfavorável. A interação entre o grupo de maior densidade eletrônica do RuVPy, obtido por cálculo de teoria funcional da densidade (DFT), e o grupo fosfato dos fosfolipídios foi confirmada por espectroscopia de infravermelho de reflexão e absorção de modulo polarizado (PM-IRRAS) realizada na interface ar-água. Prova desta interação foi constatada por resultados eletroquímicos dos filmes Langmuir-Blodgett da mistura fosfolipídio/RuVPy. A presença do complexo no substrato condutor, por ter maior densidade eletrônica, forma “defeitos” na monocamada dos fosfolipídios aumentando o acúmulo de elétrons na interface eletrodo/solução tornando o material mais permeável. Desta forma, é evidente que além de eventuais contribuições de outros receptores ou componentes celulares não poderem ser descartadas, os resultados aqui apresentados trazem os efeitos significativos nas membranas celulares que provavelmente estão associados à alta toxicidade do RuVPy.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.uepg.br:prefix/5 |
| Date | 30 September 2014 |
| Creators | Sandrino, Bianca |
| Contributors | Wohnrath, Karen, Tominaga, Tania Toyomi, Fujiwara, Sérgio Toshio, Caetano, Wilker, Nascimento, Fábio B. do |
| Publisher | UNIVERSIDADE ESTADUAL DE PONTA GROSSA, Programa Associado de Pós-Graduação em Química - Doutorado, UEPG, BR, Físico Química, Química Analitica, Química Organica, Química Inorgânica |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UEPG, instname:Universidade Estadual de Ponta Grossa, instacron:UEPG |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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