Le travail présenté dans ce manuscrit a pour objectif la synthèse d'analogues sélectifs NTS2 de la neurotensine et l'étude de leur potentiel analgésique. La faible biodisponibilité de la neurotensine, caractérisée par sa courte durée de demi-vie et le non passage de la barrière hémato-encéphalique, est l'un des problèmes majeurs pour son activité biologique. Dans un premier temps, nous avons développé la synthèse d'aminoacides non naturels hydrophobes : la (triméthyl)silylalanine, des glycines N-substituées et des α-aminoacides insaturés, alliant la non reconnaissance par les enzymes et l'amélioration du passage des membranes. Puis, certains d'entre eux ont été incorporés à la séquence minimale active NT[8-13] afin d'évaluer leur impact sur l'affinité et/ou l'activité de ce fragment. Pour cela, nous avons synthétisé une série de peptides et pseudopeptides afin d'étudier d'une part leur affinité vers les récepteurs NTS1 et NTS2 et, pour certains d'entre eux, leur activité in vivo par des expérimentations sur le modèle de la douleur en collaboration avec l'université de Sherbrooke. Enfin, nous avons préparé une première série d'analogues de la neuromédine, agoniste des récepteurs de la NT et métabolite issu d'un précurseur commun, la pro-neurotensine. / The aim of this work concerns the synthesis of selective NTS2 neurotensin analogues as potent antinociceptive agents followed by biological activities studies. Poor bioavailability of neurotensin is one of the major obstacles for therapeutic effects. Indeed, this tridecapeptide has a short half-life time due to enzymatic degradation and is too hydrophilic to cross blood-brain barrier. First, we developed different methods to obtain hydrophobic unnatural amino acids like (trimethyl)silylalanine, N-substituted glycines and unsatured α-amino acids. All these peptide building blocks combine lipophilic properties facilitating membrane permeability and enzymatic unrecognition advantages. Some of them have been incorporated in the C-terminal active fragment NT[8-13] in order to evaluate their impact on affinity and/or biological activities. Thus, a series of new peptides and pseudopeptides was prepared and in vivo behavior was studied using a pain model designed in Sherbrooke university. Finally, we synthesized new analogues of neuromedin which is a neurotensin agonist issued from a common precursor, the pro-neurotensine.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013MON20180 |
| Date | 18 December 2013 |
| Creators | René, Adeline |
| Contributors | Montpellier 2, Cavelier, Florine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
Page generated in 0.0021 seconds