L'exploration de nouvelles démarches dans la prise en charge de la douleur est requise pour intégrer raisonnablement aux soins de haute qualité, des soins plus individualisés. Parmi ces méthodes, l'analgésie hypnotique est une procédure éprouvée expérimentalement par laquelle des suggestions appropriées d'analgésie hypnotique modifient les réponses physiologiques associées à la douleur au niveau périphérique (e.g. réponses autonomiques) et central (spinal et cérébral) et atténuent les réponses nociceptives physiologiques et l'expérience subjective correspondante de la douleur. Lors de l'interruption de grossesse du 1er trimestre (IG), en plus de l'anesthésie du col de l'utérus, divers moyens pharmacologiques sont utilisés avec un succès mitigé pour soulager la douleur et l'anxiété et sont parfois responsables d'effets secondaires (fentanyl, protoxyde d'azote). Chez 30 femmes demandant une IG, notre étude pilote suggère qu'une courte intervention d'hypnose avant et pendant l'IG diminue significativement la consommation de protoxyde d'azote pendant l'IG comparativement aux soins standard (36 % versus 87 %). Suite à cette étude pilote, notre objectif était d'évaluer si, en association avec les soins standards, une intervention brève d'hypnose, avant et pendant la procédure chirurgicale d'IG diminue la consommation de médication analgésique par les femmes lors de l'IG sans toutefois augmenter leur douleur et anxiété lors du geste le plus douloureux de la procédure chirurgicale (soit pendant l'aspiration-évacuation du foetus). Nous avons mené un essai clinique randomisé (n=350) sur une période de un an et demi qui a confirmé la supériorité globale du traitement par l'hypnose par rapport au traitement standard quant à la consommation de médicaments. En effet, dans cette étude, l'intervention standardisée d'hypnose a permis de diminuer le besoin des femmes en sédation par fentanyl et midazolam de plus de 20 % tout en assurant la non-infériorité de l'hypnose par rapport au traitement standard en ce qui concerne les niveaux d'anxiété et de douleur lors de l'aspiration. Nous concluons que l'analgésie hypnotique est une intervention qui peut aider à soulager la douleur et l'anxiété lors d'une IG et plus généralement lors de procédures médicales pour lesquelles douleur et anxiété sont anticipées. / The exploration of new approaches in the pain management is necessary to integrate reasonably into high quality care, more individualized treatments. Among these methods, hypnotic analgesia is a proven and tested procedure by which suitable suggestions of hypnotic analgesia modify the physiological responses associated with the pain at peripheral (e.g. autonomic responses) and central (spinal and cerebral) levels and attenuate the physiological nociceptive responses and the corresponding subjective experiment of pain. During the surgical procedure of first trimester pregnancy's interruption (IP), in addition to the anaesthesia of the uterine cervix, several pharmacological methods are used with more or less success to relieve the pain and the anxiety and are sometimes responsible for side effects (fentanyl, nitrous oxide). Among 30 women requiring a IP, our pilot study suggests that a hypnosis intervention before and during the IP significantly decreases the nitrous oxide's consumption during the IP compared to standard care (36% versus 87%). The objective of the next step was to evaluate if, in adjunction with the standard care, a short hypnosis intervention, before and during the surgical procedure of IP decreases women's consumption of analgesic medication at the time of the IP without however increasing the pain and the anxiety at the time of the most painful point of the surgical procedure (suction-evacuation of the fetus). We carried out a clinical trial over one and a half year period which clearly established the superiority of the hypnosis treatment compared to the standard treatment in regard with the women's consumption of medication. Indeed, the hypnosis standardized intervention decreased the women's need for sedation by fentanyl and midazolam of more than 20% while ensuring non-inferiority of hypnosis compared to the standard treatment in regard to the anxiety and pain levels during suctionevacuation. We conclude that hypnotic analgesia is an intervention which can help to relieve pain and anxiety during first trimester interruption of pregnancy and more generally at the time of medical procedures for which pain and anxiety are anticipated.

Un développement normal et optimal du système nerveux central durant l'embryogenèse est crucial pour l'organisation des circuits nociceptifs chez le nouveau-né. Durant le développement de l'enfant, les mécanismes impliqués dans la perception de la douleur maturent et sont influencés par l'exposition aux stress environnants. En effet, le stress peut induire un phénomène de l'analgésie liée au stress (stress induced analgesia,SIA). Ce phénomène peut impliquer les opioïdes et/ou la neurotensine (NT). D'ailleurs, il existe de nombreuses évidences que la NT endogène joue un rôle primordial dans le SIA de type naloxone-indépendant. La NT exerce ses effets analgésiques par sa liaison aux récepteurs NTS1 et NTS2. Nous proposons donc de déterminer le rôle du récepteur NTS2 dans le SIA chez le rat issu d'une colonie non stressée ainsi que chez la souris de type sauvage (WT) et la souris ayant été délétée du gène responsable de l'expression du récepteur NTS2 (KO NTS2). Nous avons évalué l'influence d'un stress sévère de type non-opioïdergique en utilisant le test de la nage en eau froide (15[degré]C) durant trois minutes, sur la modification de la perception de la douleur. Les expérimentations chez les rats mâles ont été effectuées aux jours postnataux 25 et 60 (P25 et P60). Les agonistes neurotensinergiques utilisés sont le JMV-431(30[mu]g/kg) et [bêta]-lactotensine (200[mu]g/kg), deux agonistes sélectifs du récepteur NTS2. Le NT69L (5?g/kg) a été utilisé comme agoniste spécifique des récepteurs neurotensinergiques (NTS1 et NTS2). Les agonistes neurotensinergiques ont été administrés de façon individuelle par voie intrathécale et la nage en eau froide a été effectuée 10 minutes suivant l'administration du composé en question. Les comportements douloureux ont été évalués grâce au test plantaire (Hargreaves test) 20, 30 et 40 minutes suivant l'administration du composé. Les résultats de la modification de la perception de la douleur suite à l'administration de chacun des agonistes à P25 ont révélé une augmentation du temps de retrait des pattes arrières au test plantaire au temps 20 minutes après l'injection. Les agonistes neurotensinergiques NTS2 amplifient l'effet du SIA en période infantile et cet effet est soutenu jusqu'au temps 30. Chez l'adulte (P60), les agonistes potentialisent également le SIA. Le SIA est aussi présent chez la souris. La modification de la perception de douleur a été évaluée au test plantaire et au test à la formaline (douleur tonique). Suite au stress de nage en eau froide, les souris WT étaient moins sensibles à la douleur que les souris KO NTS2 à 30 minutes. De plus, les résultats du test à la formaline ont aussi révélé, suite au stress sévère, que les souris KO NTS2 étaient plus sensibles à la douleur que les souris WT au cours de la phase inflammatoire. Afin de supporter ces résultats, nous avons récolté des échantillons de plasma pour dosage de corticostérone par radioimmunoassay (RIA). En condition basale, les souris KO NTS2 ont des concentrations plus basses que les souris WT. Les résultats ont aussi démontré des concentrations plus élevées de corticostérone en condition de stress en comparaison avec les individus non stressés. Également, on peut constater que les souris KO NTS2 stressées ont des niveaux de corticostérone plus bas que les individus de type sauvage ayant subi un stress. En utilisant une approche pharmacologique et génétique, nous avons ainsi démontré que le récepteur NTS2 était impliqué dans le SIA. Ces études ciblant le stress permettront d'améliorer notre compréhension entourant les facteurs externes pouvant influer sur le développement optimal des circuits nociceptifs au cours de l'enfance.

Étant donné que l'utilisation des cannabinoïdes dans un but thérapeutique est en pleine expansion, notre laboratoire a voulu vérifier, à l'aide de deux études cliniques fondamentales chez des sujets sains, le potentiel analgésique d'un cannabinoïde synthétique, le nabilone, lors de différents tests de douleur. Ces tests incluent l'utilisation d'une thermode (plaque chauffante) utilisée sur la peau à des températures supérieures au seuil de la douleur ainsi que l'utilisation du test du réflexe RIII vu par électromyogramme (EMG) et potentiels évoqués vus par électroencéphalogrammes (EEG) réalisé à l'aide de stimulations électriques du nerf sural. L'effet analgésique du nabilone était vérifié à l'aide de ces mesures électrophysiologiques de même que par l'utilisation de méthodes psychophysiques de mesure de perception de la douleur des participants utilisant une échelle analogue visuelle de la douleur allant de 0 à 100. Le potentiel synergistique du nabilone suite à l'activation d'un mécanisme de contrôle de la douleur appelé contrôle inhibiteur diffus nociceptif (CIDN) a aussi été vérifié. Ces tests furent effectués en double aveugle avec un placébo et des doses de 0 mg, 0,5 mg et 1 mg de nabilone. Malgré une tendance positive, nous n'avons pas réussi à voir un effet analgésique concret du nabilone 0 mg, 0,5 mg et 1 mg plus fort que l'effet placébo aussi bien dans les tests de thermode que de RIII. Le nabilone n'a pas su non plus, sur la population totale, créer d'effet synergistique avec l'effet du CIDN. Par contre, suite à des analyses statistiques plus poussées, nous avons pu voir que le nabilone avait, chez les femmes, un effet antihyperalgésique suite à l'activation du CIDN. Des effets très différents ont pu aussi être vus entre la réponse des femmes et des hommes suite au test du RIII quant à son effet spinal et supraspinal.

La neurotensine est un peptide découvert de manière fortuite en 1973 (Carraway et al., 1973). Dans le système nerveux, on la retrouve dans les zones impliquées dans le contrôle de la douleur (Dobner, 2005). Lorsqu'elle est injectée en intrathécal et en supraspinal elle exerce un effet analgésique en douleur aiguë (Clineschmidt et al., 1977; Kalivas et al., 1982; Urban et al., 1993). Plus récemment, son effet analgésique en intrathécal dans un modèle de douleur tonique a été démontré (Roussy et al., 2008). Le mécanisme proposé pour cette analgésie est qu'elle initierait un contrôle inhibiteur descendant qui inhiberait la transmission des stimuli nociceptifs périphériques (Dobner, 2006). Jusqu'à maintenant, son effet n'a pas été étudié en douleur neuropathique. La douleur neuropathique est une douleur chronique initiée ou causée par une lésion primaire du système nerveux. Plus [de] 3.75 million d'Américains en sont atteints (Chong et al., 2003) et malheureusement, il existe un nombre limité de médicaments efficaces pour cette affliction. Il existe plusieurs modèles animaux de douleur neuropathique chez le rat. Le modèle le plus largement reconnu est le modèle de constriction chronique du nerf sciatique (Bennett et al., 1988). À ce jour, 3 récepteurs lui ont été identifiés. NTR1 et NTR2 sont des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G et sont tous deux impliqués dans l'analgésie induite par la NT (Buhler et al., 2005). NTR3 est une protéine totalement différente possédant un seul domaine transmembranaire et dont le rôle n'est pas encore connu (Kitabgi, 2002). Dans cette étude, nous avons utilisé le modèle de constriction chronique du sciatique chez le rat pour démontrer que la neurotensine ainsi que ses analogues peptidiques modifiés, NT69L et PD149163, à différentes doses exercent un effet analgésique en douleur neuropathique.La douleur a été quantifiée par le test de von Frey électronique automatique et le test plantaire. Le PD149163 est un agoniste spécifique du récepteur NTR1 et il a provoqué un effet analgésique marqué. Ces résultats démontrent donc pour la première fois l'implication du récepteur NTR1 dans l'inhibition de la douleur d'origine neuropathique.

Il est fréquemment observé en clinique que les femmes sont plus susceptibles de vivre une douleur récurrente, des niveaux de douleur plus sévères et de la douleur de plus longue durée, que les hommes (UNRUH, 1996). Plusieurs facteurs ont déjà été pris en considération pour expliquer cette réalité, qu'ils soient psychosociaux ou physiologiques. Cependant, certaines évidences nous permettent de croire que les hormones sexuelles ont un important rôle à jouer dans ces différences de perception et de modulation de la douleur entre les hommes et les femmes. En effet, les seuils de douleur et la prévalence de certaines maladies varient selon le statut hormonal de l'individu (avant la puberté, pendant le cycle menstruel, pendant la grossesse, après la ménopause et l'andropause). Afin de nous permettre d'étudier le rôle individuel des principales hormones sexuelles (oestrogène, progestérone et testostérone) chez les deux sexes, un modèle animal de douleur de type inflammatoire, le test à la formaline, a été utilisé. L'intérêt de ce test réside dans le fait que les phénomènes nociceptifs observés sont multphasiques [sic] : une phase aiguë, une phase d'inhibition et une phase tonique. Ces phénomènes s'apparentent à différents types de douleurs observées en clinique. Ainsi, le premier projet présenté dans cette thèse nous a permis d'évaluer, par l'administration de ces hormones à des rats gonadectomisés, l'effet hypoalgésique ou hyperalgésique de chacune des hormones sexuelles sur la perception et la modulation de la nociception suite à un test à la formaline. Ces tests effectués chez les douze groupes de rats utilisés pour ce projet nous ont permis d'observer que (1) la testostérone joue un rôle hypoalgésique sur les phases dites nociceptives (aiguë et tonique) et que (2) les hormones sexuelles femelles ont une action modulatrice sur le mécanisme inhibiteur observé en interphase du test à la formaline. Cet effet sélectif des hormones sexuelles femelles sur une phase inhibitrice, l'interphase, a été la source d'inspiration pour le deuxième projet rapporté dans cette thèse, soit l'étude de l'implication des opioïdes endogènes dans ce mécanisme inhibiteur. C'est d'ailleurs par l'injection de naloxone, un antagoniste non spécifique des récepteurs opioïdes, que nous avons tout d'abord évalué la composante opioïdergique de l'interphase. La première conclusion tirée de cette étude est que l'interphase est opioïdergique chez les femelles et non opioïdergique (ou faiblement opioïdergique) chez les mâles. Suite à cette observation, nous avons ensuite décidé d'explorer d'avantage ce phénomène chez la femelle en évaluant à quel niveau du système nerveux (périphérique, spinal ou supraspinal) cette action prenait place. Différentes combinaisons d'antagonistes spécifiques pour chaque type de récepteurs opioïdes ([mu], [delta], et [kappa]) ont été également administrées aux rats femelles afin de déterminer le mode d'action spécifique de l'interphase.Il nous a été possible d'observer que cette action des opioïdes se fait principalement au niveau spinal mais également au niveau supraspinal et que l'activation combinée des récepteurs [delta] et [kappa] était nécessaire pour expliquer ce phénomène. Finalement, ces projets nous ont permis de mieux comprendre le rôle des hormones sexuelles dans les différences de douleur observées entre les hommes et les femmes et nous servirons à orienter des recherches futures vers des traitements adéquats selon le sexe de l'individu.