La chirurgie cardiaque implique le plus souvent le recours à la circulation extracorporelle (CEC) en per-opératoire. Echanges gazeux et perfusion sont ainsi assurés pour les organes à l’exception du cœur, qui malgré la cardioplégie, peut présenter des signes de souffrance résultant d’une protection myocardique incomplète et génératrice d’ischémie. Les complications post-opératoires les plus souvent rencontrées sont d’une part le syndrome de réaction inflammatoire systémique (SIRS) souvent précédé d’une vasoplégie per-CEC et d’autre part la fibrillation auriculaire (FA), trouble du rythme le plus fréquemment rencontré. Les mécanismes impliqués sont multifactoriels mais l’ischémie-reperfusion myocardique engendrée par la CEC semble jouer un rôle prépondérant. Au niveau moléculaire, un acteur clé de ces désordres pourrait être l’adénosine, un nucléoside purique ubiquitaire issu de la déphosphorylation de l’ATP et libéré par nombre de cellules en cas de stress oxydatif et d’inflammation. Marqueur biologique très précoce d’hypoxie et d’ischémie globale, l’adénosine contrôle les systèmes cardiovasculaire et immunitaire par l’intermédiaire de quatre types de récepteurs avec notamment un effet vasodilatateur via le récepteur A2A et un effet pro-arythmique documenté par plusieurs études fondamentales et cliniques.Les objectifs de notre travail ont été dans un premier temps de montrer l’implication de l’adénosine dans la survenue de complications hémodynamiques et rythmiques en post-opératoire de chirurgie cardiaque sous CEC, puis dans un second temps d’évaluer l‘intérêt de la caféine, un antagoniste non spécifique des récepteurs de l’adénosine, dans la prévention de la FA. / Cardiac surgery often requires peri-operative cardiopulmonary bypass (CB). . Gas exchanges and perfusion are provided for the organs excepting the heart, which despite cardioplegia, can display stress signs resulting from an insufficient myocardial protection that generates ischemia. Most common post-surgery complications are the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) often preceded by vasoplegia and auricular fibrillation (AF), most common rhythm disorder. Mechanisms involved are multifactorial but the CB-induced myocardial re-perfusion ischemia seems to play a major role. At a molecular level, adenosine could be a key actor, a ubiquitous glycoside derived from the dephosphorylation of ATP and released by numerous cells in case of oxidative stressor inflammation. Very early marker of hypoxemia and general ischemia, adenosine controls both cardiovascular and immune systems through 4 types of receptors most particularly with a vasodilator effect through the A2A receptor and a pro-arrhythmic effect documented by several fundamental and clinical studies.The objectives of our work were to demonstrate the involvement of adenosine in the appearance of hemodynamic and rhythmic complications in post cardiac surgery under CB and then to assess the interest of caffeine, a nonspecific antagonist of adenosine receptors, in the prevention of AF.

Contexte : L'hémorragie en chirurgie cardiaque est une complication non exceptionnelle et aux conséquences graves. Le facteur VII recombinant activé (rFVIIa) est un agent hémostatique puissant dont l'intérêt est discuté chez le patient non hémophile. Les études cliniques prospectives randomisées sont de réalisation difficile dans ces situations critiques. L'expérimentation animale est pertinente pour modéliser ces situations.Matériel et méthode : Dans ce travail sont recensés en détail ; d'une part, un observatoire prospectif national conduit de 2005 à 2007 dans les centres de chirurgie cardiaque français et d'autre part une démarche d'expérimentation animale de modélisation de saignement majeur chez le lapin.Résultats : Dans l'observatoire, le rFVIIa a été associé à un contrôle du saignement (arrêt 43 %, diminution 37 % persistance du saignement 20 %) et une meilleure survie à 28 jours (60 %) parmi les 109 patients inclus. La dose d'utilisation dans cette étude a été de 80 µg/kg. Aucune complication thrombotique majeure n'a été rapportée, notamment pour les 37 cas d'assistance circulatoire (pas de thrombose de circuit).Chez l'animal normotherme et non coagulopathe, le rFVIIa a permis de contrôler un saignement artériel majeur aux doses de 80 et 200 µg/kg sans signe de thrombose locale ou disséminée versus contrôle.Discussion : Dans des situations d'exception avec hémorragie majeure engageant le pronostic vital, après épuisement des ressources thérapeutiques et compensation des pertes sanguines, le rFVIIa peut être utilisé à visée hémostatique. Une dose proche de 80 µg/kg devrait être étudiée dans une étude prospective / Background: Bleeding in cardiovascular surgery is a non exceptional complication with significant consequences. Recombinant activated factor VII (rFVIIa) is a powerful haemostatic agent of off-label use in non hemophiliac patients. Prospective randomized controlled trial is difficult to conduce in critical situations. Animal models allow relevant experimentation of such situations.Material and method: In this work we have collected works regarding the use of rFVIIa in: the prospective national registry of French practices in cardiac surgery from 2005 to 2007 and experimentations applied to an original rabbit model of acute arterial bleed.Results: In the registry, rFVIIa was associated with bleed control (stop 43 %, decrease 37 % ongoing bleed 20 %) and a better 28 day survival (60 %) among the 109 patients. In this study, the dose of rFVIIa was around 80 µg/kg. No major thrombotic event was found, noteworthy among the 37 patients with assisting devices (no thrombosis of the system).In non coagulopathic and normothermic rabbits, rFVIIa versus control could promote the sealing of an arterial wound at the doses of 80 and 200 µg/kg with no evidence of local or disseminated thrombosis.Conclusion: In dramatic situations of massive bleed with vital risk and after appropriate blood product compensation, rFVIIa rescue therapy can be performed with a seemingly acceptable safety at a dose around 80 µg/kg

Background: Decreased right ventricular function after coronary artery bypass graft surgery is a well-known phenomenon. The use of an artificial circuit and of cardioplegia during cardiopulmonary bypass (conventional coronary artery bypass graft surgery) has been evoked as possible reason for this dysfunction. With the availability of cardiac stabilisers (Octopus or Starfish®), bypass surgery on a beating heart is now possible without the use of cardioplegia and cardiopulmonary bypass (off-pump coronary artery bypass graft surgery). Avoiding the potential damaging effects of cardiopulmonary bypass and keeping a nearly continuous perfusion in the coronary arteries of the beating heart have been postulated to offer a better protection of the myocardium with a better outcome and to reduce the perioperative morbidity. Aims: If right ventricular dysfunction is known to occur after conventional coronary artery bypass graft surgery, nothing is known about right ventricular function after off-pump coronary artery bypass graft surgery. Therefore we performed two prospective, randomised, controlled trials to assess and compare the short-term and medium-term effects of conventional and off-pump coronary artery bypass graft surgery on the global and regional right ventricular function. We used transoesophageal and transthoracic echocardiography as investigating tools of right ventricular systolic and diastolic function. Materials and Methods: Fifty consecutive patients scheduled for elective coronary bypass graft surgery and for whom the surgeon regarded off-pump and on-pump techniques as equally suitable were randomised. We performed a transthoracic echocardiography the day before surgery and 3 months after surgery, and a transoesophageal echocardiography just before opening and just after closure of the sternum. Results: Just after closure of the sternum, we could not observe a better protection of the right ventricular function by the off-pump surgery. Cardiac index and right ventricular ejection fraction were equally preserved in the 2 groups. Systolic and diastolic myocardial function (investigated by Tissue Doppler imaging) was impaired only in the off-pump group, but the intergroup difference was not statistically significant. Three months after surgery, there were no differences between the 2 groups: global right ventricular systolic function was equally preserved and right ventricular systolic and diastolic myocardial function equally impaired. Conclusions: These 2 studies do not allow for concluding that off-pump coronary artery bypass graft surgery would better preserve right ventricular systolic and diastolic function than conventional coronary artery bypass graft surgery, just after surgery or 3 months later. In any event, our studies provided the opportunity to acquire experience in systematically evaluating the right ventricle using transoesophageal echocardiography. / Introduction: La dysfonction ventriculaire droite après chirurgie coronaire est un phénomène bien connu. L'utilisation d'un circuit artificiel ainsi que d'une solution de cardioplégie pendant la circulation extra-corporelle (CEC) (chirurgie coronaire classique) a été évoquée comme origine possible de cette dysfonction. Une chirurgie sur cœur battant (chirurgie coronaire sans CEC) est actuellement possible grâce à l'utilisation de stabilisateurs cardiaques (Octopus ou Starfish®). Ce type de chirurgie sans CEC permet d'éviter l'utilisation de la CEC et de solutions de cardioplégie et d'en supprimer ainsi les effets délétères. Elle permet également de maintenir une perfusion quasi continue des artères coronaires. Ces différents éléments ont été évoqués comme offrant une meilleure protection myocardique ainsi qu'un meilleur devenir des patients, et comme pouvant réduire la morbidité périopératoire. Buts : La survenue d'une dysfonction ventriculaire droite après chirurgie coronaire classique est un phénomène bien connu, par contre nous savons peu de chose sur la fonction ventriculaire droite après chirurgie coronaire sans CEC. Pour cette raison, nous avons entrepris deux études prospectives, randomisées et contrôlées afin d'étudier et de comparer les effets à court et moyen terme de la chirurgie coronaire classique et sans CEC. Nous avons utilisé l'échographie cardiaque transthoracique et transœsophagienne comme outil de mesure de la fonction systolique et diastolique du ventricule droit. Matériel et Méthode : Nous avons randomisé cinquante patients consécutifs, programmés pour une chirurgie coronaire élective et pour laquelle le chirurgien estimait qu'une chirurgie sans CEC était aussi appropriée qu'une chirurgie avec CEC. Une échographie cardiaque transthoracique était réalisée la veille de l'intervention ainsi que 3 mois plus tard, une échographie transoesophagienne était réalisée juste avant l'ouverture et après la fermeture du sternum. Résultats : Juste après la fermeture du sternum, la fonction ventriculaire droite dans le groupe sans CEC n'était pas mieux protégée que dans le groupe avec CEC. L'index cardiaque et la fraction d'éjection ventriculaire droite étaient préservés de manière équivalente dans les 2 groupes. La fonction régionale systolique et diastolique du ventricule droit (étudiée par Doppler tissulaire) n'était altérée de manière significative que dans le groupe sans CEC, mais la différence intergroup n'était pas statistiquement significative. A 3 mois également, les 2 groupes ne différaient pas : la fonction systolique globale du ventricule droit était préservée de manière équivalente ; la fonction régionale systolique et diastolique du ventricule droit était altérée de manière équivalente. Conclusions : Ces 2 études ne nous permettent pas de conclure à une meilleure protection de la fonction systolique et diastolique ventriculaire droite par la chirurgie coronaire sans CEC, que ce soit juste en fin de chirurgie ou 3 mois plus tard. D'autre part, ces études nous ont permis d'acquérir de l'expérience dans l'analyse systématique du ventricule droit par échographie cardiaque transoesophagienne.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Lintérêt actuel suscité par la contribution des prostanoïdes en général et par le TXA2 en particulier à lhoméostasie cardio-vasculaire, nous a conduit à mener une série de procédures expérimentales chez le porc. Nous avons ainsi étudié son effet sur la vasomotricité systémique qui se résume en une élévation des résistances vasculaires systémiques (R2) et une diminution de la compliance vasculaire (C). Nous avons également démontré son action pro coagulante et pro inflammatoire dans un processus dischémie myocardique induit par application topique de FeCL3. Dans ce processus, le TXA2 nexerce aucun effet sur lévolution des paramètres hémodynamiques systémiques. Enfin, il joue un rôle mineur dans lischémie-reperfusion myocardique mais il est important de rappeler que dans notre procédure expérimentale, linduction de lischémie se faisait de façon abrupte par application dun clamp coronaire ce qui rend les mécanismes thrombotiques et dont la libération de TXA2 moins prépondérants.Lutilisation d'un modulateur du thromboxane A2, le BM-573, savère efficace dans la prévention des effets de lagoniste du TXA2, lU-46619, sur les résistances vasculaires périphériques. Le BM-573 exerce de plus un effet cardioprotecteur en cas dischémie myocardique, mais aucun effet bénéfique nest observé en cas dischémie-reperfusion myocardique.Le TXA2 joue donc un rôle important dans lhoméostasie cardiovasculaire et intervient avec dautres médiateurs dans la physiopathologie de lhypertension artérielle et de lischémie myocardique. Nous navons cependant pas démontré sa contribution exacte au processus dischémie-reperfusion myocardique / Prostanoids in general and thromboxane A2 in particular appear to play a crucial role in cardiovascular homeostasis. To address this issue, we have carried out a number of experimental procedures in the pigs. We were able to show that the effects of TXA2 on sytemic vascular hemodynamic, consist in an increase of vascular resistance and a decrease of vascular compliance. Additionnaly, TXA2 had a procoagulant and proinflammatory effects in a model of myocardial ischaemia induced by topical application of FECL3 on the left anterior descending coronary artery. No effects were noticed concerning the evolution of systemic hemdynamics parameters. Finally, TXA2 appeared to play a minor role in a myocardial ischaemia-reperfusion model. The use of a TXA2 modulator, BM-573, prevented the systemic vascular effects of TXA2. It also had a cardioprotective effect in the model of myocardial ischaemia, but failed to prevent reperfusion injury in acutely ischemic pigs. We conclude that TXA2 plays an important role in cardiovascular homeostasis and that it intervenes along with others mediators in the physiopathology of hypertension and myocardial ischaemia.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. 89 f. : ill. Bibliogr. f. 63-71.

Ce travail reprend les études d’évaluation d’une plateforme instrumentale dédiée à la chirurgie mitrale mini-invasive vidéo-assistée, et du télémanipulateur Da Vinci pour la réalisation d’anastomose mammaire interne / IVA à thorax fermé.) Evaluation du Portaclamp. Cette étude clinique a porté sur 20 patients opérés de chirurgie cardiaque sous CEC et a confirmé la simplicité d’utilisation du système, son efficacité et l’absence de morbidité ou complication induite. L’étude chez le porc des effets histologiques sur la paroi de l’aorte des trois clamps (l’endo-clamp, le clamp Chitwood et le Portaclamp) a révélé une atteinte majeure de l’endothélium aortique induite par l’endo-clamp . 2) Evaluation du Portapleg. Le Portapleg est un dispositif auto-suturant de cardioplégie antérograde constitué d’un clip en Nitinol restant implanté sur l’aorte. Une étude sur 20 patients a été rapportée avec comme critère principal le temps de saignement du site de ponction après injection de protamine. Le système a montré son efficacité hémostatique dans tous les cas sans événement secondaire. 3) Evaluation du Mitrax’s. C’est un cône en plastique polymère auto ajustable et auto expansible, qui repousse de façon symétrique et concentrique les parois de l’oreillette. Une étude prospective de son efficacité a été réalisée chez 62 patients opérés de chirurgie mitrale vidéo-assistée de façon consécutive. L’indice de satisfaction a été en moyenne 4.6, témoin d’une exposition optimale de la valve mitrale avec une vision endoscopique ou directe de la valve mitrale jugée excellente. 4) Analyse comparative des techniques mini-invasives de revascularisation de l’IVA par pontage mammaire (Port Access, MIDCAB, TECAB). Cette étude prospective a porté sur 160 patients ; à trois mois, le taux de réintervention sur l’IVA était : PA-CABG, 0% ; MIDCAB, 1.8% ; TECAB, 10% ; p<0.01. A trois ans, les taux actuariels de survie sans réintervention étaient : PA-CABG, 100% ; MIDCAB, 98±5 % ; TECAB, 88±8 % ; p<0.05. / This thesis is based on the evaluation studies of an instrumental platform dedicated to video assisted minimally invasive mitral valve surgery, and of the robotic Da Vinci system in LAD bypass with mammary artery in a closed chest approach. 1) Evaluation of Portaclamp. In 20 patients who underwent cardiac surgery with Portaclamp, a clinical study showed that the clamping system is safe, fast and easy and does not generate undue morbidity. In a pig model, severe lesions of the intima were observed on the clamping spot with the endoclamp, in comparison with Portaclamp and Chitwood clamp. 2) Evaluation of Portapleg. Portapleg is an auto-suturing system dedicated to antegrade cardioplegia delivery, and based on a Nitinol clip left implanted on the aorta. In 20 patients, the closure of the puncture aortic hole and the haemostasis after protamine were obtained in all cases. The procedure did not generate undue morbidity and there was no device-related adverse event. 3) Evaluation of Mitrax’s. The Mitrax’s retractor is a pattern cut polymer sheet, self-expanding and auto-adjusting. The effectiveness of Mitrax’s was evaluated in 62 patients who consecutively underwent a video-assisted mitral valve procedure. The global satisfaction index was 4.6±0.5, demonstrating the effectiveness of the device which provides optimal exposure and excellent direct vision. 4) Comparative analysis of minimally invasive techniques for LAD revascularization with mammary artery graft (Port Access, MIDCAB, TECAB). In a prospective study, 160 patients were included. At 3-month postoperatively, the end-point of LAD reintervention were PA-CABG, 0%; MIDCAB, 1.8%; TECAB, 10%; p=0.01. At 3-year, reintervention-free survival was significantly lower in the TECAB group: PA-CABG, 100% ; MIDCAB, 98±5 % ; TECAB, 88±8 % ; p<0.05.

La chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle conduit à une altération de la perfusion de la microcirculation, qui peut contribuer de façon importante à la dysfonction d’organe postopératoire. Cette thèse rassemble des études cliniques et animales, dont le but était d’investiguer les mécanismes expliquant la dysfonction microcirculatoire en chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle. En outre nous avons eu pour but d’évaluer deux stratégies thérapeutiques pour la préservation de la perfusion microcirculatoire au cours de la circulation extracorporelle : l’utilisation d’un flux pulsé comparativement à un flux non pulsé conventionnel durant la circulation extra-corporelle, et le traitement par imatinib dans le but de réduire la fuite vasculaire en inhibant la dysfonction de la barrière endothéliale. La thèse actuelle a démontré que la perfusion microcirculatoire est altérée durant et après la chirurgie cardiaque, et que ceci peut être attribué principalement à la dysfonction inflammatoire de la barrière endothéliale et à la fuite vasculaire conséquente. L’hémodilution concomitante en chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle peut s’ajouter et contribuer également à la réduction de la perfusion microcirculatoire et de l’oxygénation. Nous avons montré que l’utilisation d’un flux pulsé durant la circulation extracorporelle améliore la perfusion microcirculatoire en postopératoire comparativement à un flux non-pulsé. Le traitement par imatinib a réduit la dysfonction de la barrière endothéliale et la fuite vasculaire dans notre modèle de circulation extracorporelle sur le rat et a permis de préserver la perfusion microcirculatoire et l’oxygénation durant et après la circulation extra-corporelle. En outre, le traitement par imatinib a permis de diminuer les marqueurs de souffrance rénale, pulmonaire et digestive après circulation extra-corporelle. A partir de nos résultats, la réduction de la fuite vasculaire et l’utilisation d’un flux pulsé durant la circulation extra-corporelle sont des interventions prometteuses pour la prévention des complications postopératoires chez les patients à risque de défaillance d’organe au décours de la chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle. / Cardiac surgery with cardiopulmonary bypass leads to impaired perfusion of the microcirculation, which may be an important contributor to postoperative organ dysfunction. This thesis combines clinical and animal studies that aimed to investigate the mechanisms underlying microcirculatory dysfunction in cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Moreover, we aimed to evaluate two treatments strategies for preservation of microcirculatory perfusion during cardiopulmonary bypass : the use of pulsatile flow as compared to the conventional non pulsatile flow during cardiopulmonary bypass and treatment with imatinib in order to reduce vascular leakage by inhibiting endothelial barrier dysfunction.The current thesis has demonstrated that microcirculatory perfusion is impaired during and after cardiac surgery, and this can be attributed mainly to inflammatory endothelial barrier dysfunction and consequent vascular leakage. Concomitant hemodilution may additionally contribute to reduced microvascular perfusion and oxygenation in on-pumpcardiac surgery. We showed that the use of pulsatile flow during cardiopulmonary bypass improves postoperative microvascular perfusion as compared to non pulsatile flow. Imatinib treatment reduced endothelial barrier dysfunction and vascular leakage in our rat model for cardiopulmonary bypass and resulted in preservation of microcirculatory perfusion andoxygenation during and after extracorporeal circulation.Moreover, imatinib treatment resulted in reduced markers ofrenal, pulmonary and intestinal injury after cardiopulmonary bypass. Based on our findings, reduction of vascular leakage and use of pulsatile flow during cardiopulmonary bypass are promising interventions for the prevention of postoperative complications in patients at risk for organ failure following cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.

L’insuffisance rénale aiguë (IRA) représente une complication fréquente de lachirurgie cardiaque pédiatrique sous circulation extracorporelle (CEC). Son traitement resteessentiellement conservateur, visant à prévenir l’aggravation de l’atteinte rénale, ousubstitutif, par épuration extrarénale (EER). L’EER précoce améliore le pronostic des adultesen défaillance multiviscérale, mais ceci n’a pas été montré chez l’enfant après chirurgiecardiaque. Le diagnostic de l’IRA repose actuellement sur une diminution du débit defiltration glomérulaire (DFG), reflété par la hausse de la créatinine sérique (sCr), et laréduction de la diurèse. Ces critères traduisent une perte de la fonction glomérulaire ; orl’atteinte initiale dans l’IRA post-chirurgicale se situe au niveau tubulaire. Ces critères sontpeu spécifiques et tardifs, et risquent de retarder le diagnostic et la prise en charge de l’IRA.Des nouveaux biomarqueurs rénaux, traduisant la présence d’une lésion tubulaire, dont leNeutrophil Gelatinase-Associated Lipocaline urinaire (NGALu) est le plus populaire,permettraient un diagnostic plus précoce.Objectif. L’objectif de ce travail est triple : (i) explorer l’association entre le délai de la miseen route de l’EER et le pronostic à court et moyen terme chez le patient < 1an qui développeune IRA post-chirurgie cardiaque ; (ii) explorer les performances diagnostiques desvariations précoces de la sCr pour l’IRA sévère ; et (iii) explorer les performancesdiagnostiques de l’élévation de NGALu pour l’IRA sévère dans des populations similaires depatients < 1an.Méthode. Une cohorte monocentrique rétrospective de patients < 1an constituée sur 10 ansa servi pour étudier l’association entre le délai de la mise en route de l’EER et la survie àcourt et moyen terme. La technique de pondération inverse par le score de propension a étéutilisée afin de réduire le biais associé aux changements des pratiques inhérents à la longuepériode d’inclusion. Une deuxième cohorte monocentrique rétrospective de patients < 1anconstituée sur 3 ½ ans a servi pour étudier les performances diagnostiques des variationsprécoces de la sCr pour l’IRA sévère. Enfin, une troisième cohorte monocentriqueprospective de patients < 1an constituée sur 18 mois a servi pour étudier les performancesdiagnostiques de NGALu pour l’IRA sévère. Pour l’étude des deux biomarqueurs, sCr etNGALu, la méthodologie utilisée a été similaire : partition des trajectoires individuelles devariation, puis analyse de l’association avec un critère composite (recours à l’EER et/oudécès postopératoire) et définition du profil à faible risque d’IRA; enfin, utilisation de laméthodologie des courbes ROC et des tables de reclassification pour quantifier leursperformances diagnostiques respectives.Résultats. La mise en route de l’EER le jour de la chirurgie ou le lendemain a été associéeavec une augmentation d’environ 45% de la survie à 30 et 90 jours. La variation de la sCrdans les 2 jours suivant la chirurgie a été spécifique mais peu sensible et peu discriminantepour le diagnostic de l’IRA sévère ; le profil à faible risque, rencontré chez près de 50% despatients a été une diminution durable d’environ 25% de la sCr par rapport à la valeur basale.NGALu a été discriminant et prédictif pour le critère composite ; la concentration de NGALu aaugmenté dans les 2 heures suivant la chirurgie, et est restée élevée chez les patientsprésentant le critère composite.Discussion et conclusions. Si la prise en charge précoce par EER de l’IRA sévère est unepriorité en termes de pronostic chez le patient < 1an, alors il faut se munir de moyensdiagnostiques précoces et performants. La variation précoce de la sCr est peu sensible etpeu discriminante. En revanche, l’élévation précoce de l’NGALu présente d’excellentesperformances diagnostiques pour l’IRA sévère, faisant de NGALu un marqueur rénalprometteur dans la population < 1an bénéficiant d’une chirurgie cardiaque. / Acute kidney injury (AKI) is common following congenital cardiac surgery withcardiopulmonary bypass (CPB). To date, no prophylactic intervention has proved to beuseful for the prevention of postoperative AKI. When AKI occurs, treatment is mainlysupportive and, when severe, requires renal replacement therapy (RRT). Several reportshave shown better outcome with early RRT in adults with multiorgan failure. No such data isavailable in children undergoing cardiac surgery, and criteria for RRT vary among centres.The definition of AKI is a reduction in the glomerular filtration rate (GFR), and the diagnosis isbased on an increase in serum creatinine (sCr) and a reduction in urine output; these arefunctional criteria, translating the consequences of glomerular injury. However, it iscommonly admitted that the first pathophysiologic finding in AKI following cardiac surgery istubular injury. Besides, the functional criteria are late, are not specific, and may delay thediagnosis of AKI. Novel AKI biomarkers, specific of tubular injury are available nowadays,with urine Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocaline (uNGAL) being the most popular –they may allow for an early diagnosis of AKI.Objectifs. The aim of this work was: (i) explore associations between the delay to RRT, earlyand mid-term outcome in patients younger than 1 year of age who develop AKI followingcardiac surgery; (ii) assess the accuracy of early sCr variations and (iii) of uNGAL for severeAKI in two similar populations aged < 1 year.Methods. A single centre retrospective cohort of patients aged < 1 year undergoing surgeryover 10 years was used to asses the association between the delay to RRT et short and midtermsurvival. Inverse probability of treatment weighting was used to reduce bias due tochanges in practices that occurred during the long study period. A second retrospectivecohort of patients aged < 1 year undergoing surgery over 3 ½ years was used to asses theaccuracy of early sCr variations for the diagnosis of severe AKI. Finally, a third prospectivecohort of patients aged < 1 year undergoing surgery over 18 month was used to asses theaccuracy of uNGAL for the diagnosis of severe AKI. The study of both sCr and uNGAL useda similar methodology: first clustering of all individual trajectories of variation, enablingassessment of the association with a composite outcome (need for RRT and/or death) andidentification of the « normally expected » postoperative evolution of both sCr an uNGAL,associated with the best outcome; second, use of ROC curves and reclassification tables toassess the accuracy of each biomarker for the diagnosis of AKI.Results. Early RRT, initiated on the day of surgery or on day 1 following surgery, wasassociated with a 45% increase in 30-days and 90-days survival. Early sCr variation, within 2days of surgery, had a good specificity but was lacking sensitivity and discrimination for thediagnosis of severe AKI; the « expected » sCr evolution was a persistent 25% postoperativereduction relative to baseline. uNGAL had good discrimination and predictive ability for thecomposite outcome; uNGAL concentration increased within 2 hours of surgery, andremained high in patients with the composite outcome.Discussion and conclusions. If early RRT improves outcome in patients aged < 1 yearswith AKI following cardiac surgery, then it becomes important to perform an early diagnosisof severe AKI. To date, diagnosis of AKI is based on early sCr variations, but such variationslack sensitivity and discrimination for the diagnosis of severe AK. On the other hand, theincrease in uNGAL within hours of surgery has excellent accuracy for the diagnosis of severeAKI, making uNGAL a promising AKI biomarker in patients aged < 1 year undergoing cardiacsurgery with cardiopulmonary bypass.

Le rétrécissement aortique (RAo) est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays industrialisés. Il entraine une augmentation chronique de la postcharge imposée au ventricule gauche (VG) se caractérisant par une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), une ischémie et une fibrose myocardique, une dysfonction diastolique et à long terme une insuffisance cardiaque. Indépendamment de la sévérité de la valvulopathie, plusieurs facteurs comme l’obésité, le diabète, l’insulinorésistance semblent influencer le remodelage ventriculaire dans cette condition. Ces troubles métaboliques sont associés à un état pro-inflammatoire, notamment du tissu adipeux, impliquant des médiateurs également associés à l’hypertrophie cardiomyocytaire et la fibrose myocardique. A l’heure actuelle, le remplacement valvulaire aortique (RVAo) chirurgical est le seul traitement ayant montré son impact sur la diminution de la morbi mortalité dans le RAo. Cette chirurgie est devenue peu risquée de nos jours et permet une diminution conséquente de la masse ventriculaire gauche (MVG) dans la première année. Néanmoins certains facteurs, en particulier un remodelage important en préopératoire et l’existence d’un mismatch patient-prothèse (PPM), semblent influencer le remodelage inverse après la chirurgie pouvant expliquer la persistance d’une fibrose myocardique ou de symptômes après l’opération. Nous avons émis les hypothèses suivantes : a) un état pro inflammatoire médié par le tissu adipeux épicardique (TAE) et les leucocytes circulants serait associé à un remodelage pathologique dans l’histoire naturelle du RAo, b) l’existence d’un PPM après RVAo serait associé à un moins bon pronostic indépendamment du poids corporel, c) l’horloge biologique jouerait un rôle dans la modulation de la réponse myocardique à un stimulus hypertrophique et à l’ischémie myocardique, d) l’apparition d’une dysfonction ventriculaire droite (VD) postopératoire, serait associée à un mauvais pronostic après RVAo. Nous avons donc inclus prospectivement les patients porteurs d’un RAo serré sans dysfonction VG, sans autre valvulopathie, adressés depuis 2009 au Centre des Valvulopathies du CHRU de Lille pour un premier RVAo. Une évaluation clinique, biologique ainsi qu’une échocardiographie transthoracique (ETT) pré et postopératoire (avant la sortie) ont été réalisées. Pour une partie de la population, différents prélèvements biologiques (sang et TAE) ont été effectués au moment du bloc opératoire afin de réaliser des analyses de transcriptomique sur le TAE et de cytométrie en flux sur les cellules sanguines circulantes. Une partie de la population a également été revue en ETT à 1 an et tous les patients ont été suivis à distance. Nous avons pu montrer que : a) la quantité de TAE était indépendamment associée à un remodelage VG plus sévère dans le RAo mais n’était pas associée à l’importance du remodelage inverse après RVAo. D’après nos premiers résultats, ce remodelage VG plus sévère semble associé à une dysrégulation de gènes impliqués dans la réponse immunitaire adaptative, dans la régulation de la réponse immunitaire et dans l’activation des cellules lymphocytaires T et également à un nombre de leucocytes et de monocytes circulants plus important, b) une surface fonctionnelle indexée de la prothèse aortique implantée lors du RVAo de moins de 0,85 cm²/m² était le paramètre valvulaire le plus puissant pour prédire les évènements cardiovasculaires à distance de l’opération chez les patients non obèses. De manière surprenante, chez les patients obèses aucune association n’était retrouvée entre cette surface fonctionnelle et le devenir des patients après RVAo, c) il existe une variation circadienne de la tolérance à l’ischémie-reperfusion imposée lors du RVAo [...] / Aortic stenosis (AS) is the most common valvular heart disease (VHD) in Western countries. It causes a chronic increase in left ventricular (LV) afterload characterized by left ventricular hypertrophy (LVH), ischemia and myocardial fibrosis, diastolic dysfunction and long-term heart failure. Regardless of the severity of stenosis, several factors such as obesity, diabetes, insulin resistance seems to impact the LV remodeling in this condition. These metabolic disorders are associated with a pro-inflammatory state, including adipose tissue, involving mediators perceived in cardiomyocyte hypertrophy and myocardial fibrosis. To date, surgical aortic valve replacement (SAVR) is the only option that has shown an impact on mortality. This surgery has become less risky and leads to a significant decrease in the left ventricular mass (LVM) in the first year. Nevertheless, some factors, including the existence of a patient-prosthesis mismatch (PPM), seem to influence this reverse remodeling after surgery, which may explain the persistence of myocardial fibrosis or symptoms after the surgery. We have made the following hypotheses: a) a pro-inflammatory state mediated by epicardial adipose tissue (EAT) and circulating leukocytes would be associated with pathological remodeling in the natural history of AS, b) the existence of a PPM after SAVR would be associated with a poorer prognosis regardless of body weight status, c) the circadian clock would play a role in modulating the myocardial response to a hypertrophic stimulus and myocardial ischemia, d) the onset of postoperative right ventricular (RV) dysfunction, would be associated with poorer prognosis after SAVR. We therefore prospectively included patients with severe AS without LV dysfunction, or another VHD, referred to our Heart Valve Center in Lille University Hospital since 2009 for a first SAVR. Clinical and biological evaluation and pre- and postoperative (before discharge) trans-thoracic echocardiography (TTE) were performed for all patients. In a sub-group of patients, biological samples (blood and TAE) were collected at the time of surgery to perform transcriptomic analysis on EAT and flow cytometry on the circulating blood cells. TTE was also performed 1-year after SAVR in a sub-group and all patients were followed-up for cardiovascular events. We found that: a) the amount of EAT was independently associated with worse LV remodeling in AS but not with the magnitude of reverse remodeling after SAVR. According to our first results, this more severe LV remodeling seems to be associated with dysregulation of genes involved in the adaptive immune response, in the regulation of the immune response and in the activation of T lymphocyte cells and also with a number of circulating leukocytes and monocytes more important, b) the indexed effective orifice area of the aortic prosthesis calculated by TTE with the unique cut-off of 0.85cm²/m² showed the best accuracy to predict major events after SAVR in lean or overweight patients but not in obese, c) perioperative myocardial injury is transcriptionally orchestrated by the circadian clock in patients undergoing SAVR, with poorer tolerance in patients operated on in the morning, d) heart failure is more frequently observed in patients operated on in the morning, unrelated to the occurrence of acute kidney injury after SAVR, e) the early and severe post-operative decline in RV longitudinal function reverses within a year and is not predictive of long-term outcomes after SAVR. Subsequently, we will continue to explore the link between adipose tissue and the natural course of LV remodeling, cardiovascular events after SAVR in particular the impact of circadian variations on the occurrence of heart failure and the RV function after SAVR.