Au cours de la tumorigénèse, les cellules tumorales accumulent plusieurs mutations. Chez les modèles animaux comme la drosophile ou la souris, il a été montré que la coopération d’au moins deux altérations génétiques permet de reproduire une croissance néoplasique dans des cellules épithéliales : la sur-activation d’une voie de signalisation comme Ras or Notch, et des mutations altérant l’adhésion cellulaires ou la polarité. Bien que cette coopération soit très décrite, ses mécanismes sous-jacents ne sont que peu étudiés. Deux principaux modèles peuvent être proposés : soit les altérations génétiques fonctionnent indépendamment (modèle additif), ou ils s’influencent l’un l’autre pour faire émerger de nouveaux comportements (modèle synergique). En utilisant un paradigme généré par Notch de croissance hyperplasique et néoplasique dans des disques larvaires d’aile de Drosophila melanogaster, nous cherchons à confirmer l’un de ces deux modèles.En combinant des analyses de RNAseq et de ChIP, nous avons pu identifier des ensembles de gènes directement activés par Notch dans des disques hyperplasiques (Notch activé) et néoplasiques (Notch activé et perte de polarité). Bien que des cibles directes de la voie Notch soient partagées par les deux types de croissances, nos analyses ont montré qu’une grande partie de ces cibles sont spécifiques de chacune des conditions ce qui suggère que l’état polarisé ou non d’une cellule influence le contrôle transcriptionnel de la voie Notch. Enfin en réalisant un screen centré sur les gènes les plus affectés en néoplasie, nous avons identifié un ensemble de gènes qui contrôlent la transition entre l’hyperplasie et la néoplasie. / During tumourigenesis, tumour cells accumulate many mutations. In animal models such as Drosophila or mouse, the cooperation of at least two genetic insults has been shown to recapitulate neoplastic transformation of epithelial cells: an overactive signalling pathway such as Ras or Notch, and mutations affecting cell adhesion or polarity. While this cooperation is well documented, the mechanisms underlying it are still poorly understood. Two main models could be proposed: either the genetic alterations act independently (additive model), or they influence each other to allow the emergence of new behaviours (synergistic model). Using Notch driven paradigms of hyperplastic and neoplastic growth in Drosophila wing discs, we sought to distinguish between these two models.Combining RNAseq and ChIP analysis, we were able to identify the repertoires of genes directly activated by Notch in hyperplastic discs (Notch activation) and in neoplastic discs (Notch activation and polarity loss). While some Notch direct targets are shared between the two types of growth, our analysis revealed that the majority of Notch targets are actually specific to each condition, suggesting that a correct polarity has a major influence on the transcriptional output of the Notch signalling pathway, and strongly supports the synergistic model. Our studies further revealed that histone composition changes and polycomb mark changes are amongst the mechanisms that redirect the Notch pathway. Finally, using a small scale functional screen centred on the most affected genes in neoplasia, we identified a core set of genes controlling the transition from hyperplastic to neoplastic growth.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017MONTT061 |
| Date | 27 November 2017 |
| Creators | Logeay, Rémi |
| Contributors | Montpellier, Djiane, Alexandre |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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