Orientador: Erick da Cruz Castelli / Resumo: O gene HLA-C está localizado dentro do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC), a região mais variável do genoma humano. HLA-C codifica moléculas que participam principalmente do processo de apresentação de antígenos intracelulares aos linfócitos T citotóxicos e interage com receptores presentes nas células NK, modulando sua atividade. A variabilidade das moléculas HLA permite a apresentação de diferentes peptídeos por um mesmo indivíduo e aumenta o repertório de peptídeos apresentados por uma população. Além disso, HLA-C é expresso na interface materno-fetal pelo trofoblasto, onde possui uma importante função imunomodulatória por meio da interação com receptores KIR das células NK maternas. Devido a sua dupla função, alguns alelos de HLA-C ou combinações de alelos HLA-C/KIR têm sido associados a diversos contextos fisiológicos e patológicos. Contudo, a variabilidade desse gene tem sido explorada principalmente para os éxons, em especial os éxons 2 e 3, que codificam os domínios de ligação ao peptídeo, enquanto a variabilidade de outros segmentos gênicos importantes (como outros éxons, íntrons e regiões regulatórias) foram pouco estudadas. Este estudo avaliou a variabilidade genética e assinaturas de seleção natural ao longo do gene HLA-C em uma amostra de 418 indivíduos do Brasil e 108 indivíduos do Benin. Considerando as duas populações, detectamos 359 sítios de variação ao longo da região analisada. Os haplótipos promotores, codificadores e de 3’NT apresentaram um... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Human Leucocyte antigen-C (HLA-C) is a classical HLA class I molecule that binds and presents peptides to cytotoxic T lymphocytes in the cell surface. HLA-C has a dual function since it also interacts with KIR receptors expressed in NK and T cells, modulating their activity. The structure and diversity of the HLA-C regulatory regions, as well as the relationship among variants along the HLA-C locus, is poorly addressed, and no population-based study explored the complete HLA-C variability in different population samples. Here we first present a new molecular and bioinformatics method to evaluate the full HLA-C segment, including regulatory sequences. Then, we applied this method to survey the HLA-C diversity in two geographically distinct population samples, one admixed from Brazil (São Paulo State) and one less admixed from Benin. Our results indicate that the HLA-C promoter and 3’UTR are very polymorphic, with the presence of few but highly divergent haplotypes. However, both these regulatory regions present conserved segments that are shared among different primates. Nucleotide diversity was higher in other exonic segments rather than exons 2 and 3, and also higher in the second half of the 3’UTR region. We detected evidence of balancing selection on the entire HLA-C locus and positive selection in exon 1, for both populations. HLA-C motifs previously associated with KIR interaction and expression regulation are similar between both populations, but the frequency of amino ... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UNESP/oai:www.athena.biblioteca.unesp.br:UEP01-000931355 |
| Date | January 2020 |
| Creators | Souza, Andréia da Silva. |
| Contributors | Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). |
| Publisher | Botucatu, |
| Source Sets | Universidade Estadual Paulista |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | computer file |
| Relation | Sistema requerido: Adobe Acrobat Reader |
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