CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A tuberculose tem sido uma das principais causas de morte no Mundo. Infelizmente, nÃo existem ainda novas drogas disponÃveis, o que tem desestimulado a investigaÃÃo neste campo. Neste trabalho, preparou-se novos metalo-compostos baseado no sistema Na3[Fe(CN)5L].H2O, sendo L = oxadiazois, hidrazonas ou derivados, que sÃo drogas estudas no tratamento para tuberculose. Esses compostos foram sintetizados e totalmente caracterizados por tÃcnicas espectroscÃpicas e eletroquÃmicas. Em relaÃÃo à espectroscopia eletrÃnica, foi mostrada a intensidade relativa das interaÃÃes de retrodoaÃÃo - π entre os compostos utilizando a forÃa do oscilador. Este resultado foi reforÃado por outras tÃcnicas espectroscÃpicas, tal como espectroscopia na regiÃo do infravermelho, onde uma mudanÃa no estiramento CN- (cianeto) para mais altas frequÃncias indica maior interaÃÃo de retrodoaÃÃo - π (Fe(II) L). AlÃm disso, resultados de RMN e eletroquÃmicos reforÃa a coordenaÃÃo do ligante ao centro metÃlico. Os resultados de RMN mostraram que estes compostos foram igualmente coordenados atravÃs do Ãtomo de nitrogÃnio do anel piridinico, ao mesmo tempo a voltametria cÃclica mostrou que o ferro foi estabilizado na sua forma reduzida (2+). Foram realizados cÃlculos teÃricos para avaliar a distribuiÃÃo de carga desses compostos e tambÃm correlacionou com as interaÃÃes de retrodoaÃÃo - π. A relevÃncia deste estudo reside na constataÃÃo de que vÃrios inibidores interagem de forma direta com a enzima alvo. Estes compostos foram preparados com o objetivo de inibir a enzima InhA, que à responsÃvel pela a biossÃntese da parede celular da micobacteria, conhecendo o efeito da distribuiÃÃo de carga do complexo na inibiÃÃo da enzima podemos fornecer informaÃÃes adicionais para desenhar uma melhor droga. Este resultado foi importante para estabelecer um mapa de reatividade. Estudos bioquÃmicos foram realizados para avaliar a inibiÃÃo da enzima enoil redutase (InhA) tipo selvagem e mutante (S94A). Os complexos derivados de oxadiazois foram muito eficientes na inibiÃÃo da enzima selvagem, incluindo a enzima resistente Ãs drogas convencionais. Testes de toxicidade mostraram que estes compostos apresentaram baixa toxicidade. Um interessante mapa de reatividade foi apresentado, onde foi correlacionado a distribuiÃÃo de carga e o potencial eletroquÃmico do metal para investigar a eficiÃncia de inibiÃÃo. Isso pode levar a uma melhor concepÃÃo racional de outras metalodrogas anti-tuberculose. / Tuberculosis has been one of the major causes of death in the World. Unfortunately, there is still a lack of new drugs available, which has stimulated research in this field. Here, it was prepared a spectrum of new metallo-compounds based on Na3[Fe(CN)5L].H2O, where L is hydrazones or oxadiazols derivatives, which are metallodrug candidates for tuberculosis treatment. These compounds were fully characterized by spectroscopic and electrochemical techniques. Regarding to the electronic spectroscopy, it was showed the relative intensity of the π-backbonding effect among these compounds using the oscillator strength. This result was further supported by other techniques such as infrared spectroscopy, where a shift on the CN- (cyanide) stretching to higher frequency indicates stronger backbonding Fe(II) to L. Additionally, NMR and electrochemical results reinforced the back-bonding effect previously assigned in these compounds. NMR results showed these compounds were also coordinated through the nitrogen atom of the pyridine ring, while cyclic voltammetry showed the iron was made more stable in the reduced form (2+). Theoretical calculations were done to evaluate the charge distribution of these compounds and also correlate them with the backbonding effect. The relevance of this study lies on the observation that several inhibitors interact with the proteic target through intermolecular forces. These compounds were prepared aiming to inhibit the InhA enzyme, which is responsible for the biosynthesis of the mycobacterial cell-wall, by knowing the effect of charge distribution on enzyme inhibition it provides extra information to design better drugs. This result was important to draw a reactivity map. Biochemical investigations were carried out to evaluate the inhibition of the wild-type and mutant of the enzyme enoyl reductase (InhA). The complexes of oxadiazol derivatives were very efficient enzyme inhibitor, including toward strains resistant to conventional drugs. Toxicity tests showed these compounds presented low toxicity. An interesting map of reactivity was drawn, where charge distribution and electrochemical potential were correlated to the efficiency to inhibit InhA. This can lead to a better rational design of other anti-tuberculosis metallodrugs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:2454 |
| Date | 10 April 2008 |
| Creators | Francisco Adilson Matos Sales |
| Contributors | Ãcaro de Sousa Moreira, Luiz Gonzaga de FranÃa Lopes, Luiz Constantino Grombone Vasconcellos, Marcelo Oliveira Santiago, Francisco AudÃsio Dias Filho, Victor Marcelo Deflon |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em QuÃmica InorgÃnica, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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