Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) sont des maladies
cliniquement et génétiquement hétérogènes, qui se manifestent par la présence
de signes pyramidaux (spasticité, réflexes myotatiques vifs et diffusés) et d’un
déficit moteur des membres inférieurs. On distingue des formes pures et
complexes de PSH, ces dernières étant associées à la présence de signes
additionnels tels que troubles cognitifs, neuropathie périphérique, signes
cérébelleux, etc. Les mécanismes physiopathologiques des PSH sont également
hétérogènes, incluant une anomalie du transport axonal (SPG3A, SPG4, SPG10,
SPG20), du métabolisme mitochondrial (SPG7, SPG13), une anomalie de la
formation de la myéline (SPG1) ou un dysfonctionnement du développement
neuronal (SPG2). Elles peuvent se transmettre selon le mode autosomique
dominant (AD), récessif (AR), ou récessif lié au chromosome X. Actuellement, 13
loci dont 9 gènes de PS-AD sont connus, mais seulement 5 gènes responsables
de PS-AR ont été identifiés, alors que 14 loci sont connus.
De par leur hétérogénéité clinique, génétique et physiopathologique,
les PSH sont encore des maladies mal connues. Une meilleure connaissance du
phénotype associé à chaque locus/gène permettrait aux cliniciens de mieux
orienter les analyses moléculaires pour un diagnostic rapide. L’établissement de
corrélations génotype-phénotypes et de la fréquence des gènes impliqués dans
les PSH permettrait tant aux cliniciens qu’aux biologistes de cibler les gènes, les
exons à analyser ou les mutations à rechercher en priorité. L’identification des
mécanismes physiopathologiques des mutations est une première étape vers des
études fonctionnelles et des traitements spécifiques.
Nous avons montré que la forme de PS AD liée à des mutations dans
le gène SPG3A était caractérisée par un début très précoce, avant l’âge de 10
114
ans. Cette forme en générale pure de PS peut se compliquer, notamment par une
neuropathie périphérique ou un syndrome cérébelleux après une longue durée
d’évolution de la maladie. Ces résultats permettent d’orienter les analyses
moléculaires vers le gène SPG3A avant le gène SPG4, devant tout patient qui a
débuté la maladie précocement, quelque soit le tableau clinique.
Nous avons montré que les mutations dans le gène SPG3A, dont les
mutations récurrentes p.R239C et p.R495W dans les exons 7 et 12 peuvent
apparaître de-novo, justifiant l’analyse de ce gène chez des patients isolés.
Nous avons étendu le phénotype des PS AD liées à des mutations
dans le gène SPG4, qui doit être analysé chez les patients présentant une PS
associée à un retard mental sans malformation cérébrale. De plus, nous avons
montré que les délétions de ce gène ne sont pas rares, atteignant une fréquence
de 20% chez les patients présentant une PS-AD sans mutation retrouvée par
DHPLC. Ceci entraîne un changement des stratégies d’analyses moléculaires
utilisées chez les patients atteints de PS, avec l’instauration systématique d’un
MLPA chez chaque patient.
Nous avons précisé le tableau clinique des paraplégies spastiques AR
liées aux loci SPG26 et 27. Nous avons réduit l’intervalle génomique de ces loci.
L’identification d’autres familles liées à ces loci permettra de réduire encore plus
leurs intervalles génomiques, voire d’identifier les gènes responsables de ces
maladies.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:BICfB/oai:umh.ac.be:ETDUMH:UMHetd-10062009-165550 |
| Date | 29 January 2009 |
| Creators | Ribaï, Pascale |
| Contributors | Nicholas WOOD, Christine VERELLEN-DUMOULIN, Paul DELTENRE, Bernard DAN, Alexis BRICE, Marc ABRAMOWICZ, Massimo PANDOLFO, Gilbert VASSART |
| Publisher | Universite de Mons Hainaut |
| Source Sets | Bibliothèque interuniversitaire de la Communauté française de Belgique |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | text |
| Format | application/pdf |
| Source | http://theses.umh.ac.be/ETD-db/collection/available/UMHetd-10062009-165550/ |
| Rights | mixed, J'accepte que le texte de la thèse (ci-après l'oeuvre), sous réserve des parties couvertes par la confidentialité, soit publié dans le recueil électronique des thèses UMH. A cette fin, je donne licence à UMH : - le droit de fixer et de reproduire l'oeuvre sur support électronique : logiciel ETD/db - le droit de communiquer l'oeuvre au public Cette licence, gratuite et non exclusive, est valable pour toute la durée de la propriété littéraire et artistique, y compris ses éventuelles prolongations, et pour le monde entier. Je conserve tous les autres droits pour la reproduction et la communication de la thèse, ainsi que le droit de l'utiliser dans de futurs travaux. Je certifie avoir obtenu, conformément à la législation sur le droit d'auteur et aux exigences du droit à l'image, toutes les autorisations nécessaires à la reproduction dans ma thèse d'images, de textes, et/ou de toute oeuvre protégés par le droit d'auteur, et avoir obtenu les autorisations nécessaires à leur communication à des tiers. Au cas où un tiers est titulaire d'un droit de propriété intellectuelle sur tout ou partie de ma thèse, je certifie avoir obtenu son autorisation écrite pour l'exercice des droits mentionnés ci-dessus. |
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