Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2018. / Submitted by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-07-11T20:55:37Z
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Previous issue date: 2018-07-05 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES); Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq); e Fundação de Apoio a Pesquisa do Distrito Federal (FAP-DF). / Introdução: A liraglutida é um análogo do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) de ação prolongada utilizado como agente anti-hiperglicemiante no tratamento do diabetes tipo 2. Recentemente, foi aprovado para o tratamento da obesidade, e a redução de peso é atribuída principalmente à indução de saciedade. Entretanto, dados de estudos pré-clínicos recentes indicam que a liraglutida também pode aumentar o gasto energético por ativação dos adipócitos termogênicos marrons e bege. Para explorar este efeito, foram realizados ensaios em cultura de células e estudo in vivo com camundongos C57BL/6 alimentados com dieta hiperlipídica (DHL). Métodos: Camundongos C57Bl/6 machos com obesidade induzida por DHL foram distribuídos aleatoriamente em 4 grupos e tratados com solução salina (veículo), agonista β3-adrenérgico CL316,243, liraglutida ou liraglutida em combinação com CL316,243. A liraglutida foi administrada por via intraperitoneal durante 21 dias (200 μg/kg, duas vezes ao dia) e o CL316,243 foi administrado por via intraperitoneal, do dia 17 ao dia 21 (1 mg/kg/d, durante 5 dias). Foram avaliados ganho de peso, ingestão de energia e eficiência calórica. Dois depósitos diferentes de TAB (inguinal e epididimal, TABsc e TABvis) e o depósito de tecido adiposo marrom interscapular (TAMi) foram utilizados para determinação da adiposidade, análise histológica, taxa de consumo de oxigênio e expressão relativa de Ucp-1, Dio2, Scl16a2 (MCT8), Scl16a10 (MCT10), Thra e Thrb, por RT-qPCR. Foi avaliado também o efeito da liraglutida em células mesenquimais C3H10T1/2 induzidas a se diferenciar em adipócitos com meio completo (contendo isometilbutilxantina, dexametasona e insulina), e em pré-adipócitos 3T3-L1 induzidos a se diferenciar com meio completo ou em presença de insulina. Resultados: O tratamento com liraglutida reduziu o ganho de peso corporal, o consumo de energia, a eficiência calórica e a adiposidade visceral e subcutânea, quando comparado com o tratamento com salina. No TAMi, a liraglutida não alterou os níveis de RNAm de Ucp1, mas induziu a expressão da proteína UCP1 e a taxa de consumo de oxigênio em comparação com a solução salina, e os últimos efeitos foram aditivos aos do tratamento com CL316,243. Além disso, a liraglutida induziu significativamente a expressão de Dio2 e Scl16a2 no TAMi. No TABsc e TABvis, o cotratamento com liraglutida e CL316,243 induziu significativamente a expressão do RNAm da Ucp1 e da proteína UCP1, quando comparada com solução salina. Foi observado, também, aumento da taxa de consumo de oxigênio induzido por CL316,243 nos animais tratados com liraglutida, no TABsc. Não houve mudanças significativas nos níveis de RNAm de Dio2 em resposta ao tratamento com a liraglutida em ambos os depósitos de TAB, mas uma indução significativa de Scl16A2. Não houve modificação significativa da expressão de Scl16a10, Thra e Thrb em nenhum dos depósitos. Em cultura de células, foi observado efeito adipogênico fraco da liraglutida em pré-adipócitos 3T3-L1 induzidos a se diferenciar com insulina. Conclusão: Nossos achados sugerem que o tratamento com a liraglutida induz o amarronzamento do TAB e aumenta a capacidade termogênica do TAB e do TAM, através de um mecanismo que pode envolver o aumento da ativação hormônio tireoidiano no TAM. Além disso, os efeitos da liraglutida sobre a expressão de Ucp1 e consumo de oxigênio foram aditivos aos da sinalização β3-adrenérgica, uma via clássica de ativação da termogênese adaptativa. Isso sugere que os agonistas dos receptores de GLP-1 podem aumentar o gasto de energia ativando adipócitos termogênicos e abre novos horizontes para tratar a obesidade. / Background: Liraglutide is a long-acting glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist used as an anti-hyperglycemiant agent in type 2 diabetes and recently approved as an anti-obesity agent. Weight loss is mainly attributed to induction of satiety, but data from recent studies indicate it may also increase energy expenditure by activating both brown and beige adipocytes. Objective: To investigate the effects of liraglutide on thermogenic adipocytes in obese mice and in cell culture. Methods: Male C57Bl/6 mice with high fat diet-induced obesity were randomly assigned into 4 groups and treated with saline (vehicle), the β3-adrenergic agonist CL316,243, liraglutide or liraglutide and CL316,243. Liraglutide was administered intraperitoneally for 21 days (200 μg/kg, twice daily) and CL316,243 was administered intraperitoneally from day 17 to day 21 (1 mg/kg/d, once daily, for 5 days). Weight gain, energy intake and metabolic efficiency were determined. Two different WAT (inguinal and epidydimal, scWAT and visWAT) and the interscapular brown adipose tissue (iBAT) depots were excised for determination of adiposity, histological analysis, oxygen consumption rates, and relative expression of Ucp-1, Dio2, Scl16a2 (MCT8), Scl16a10 (MCT10), Thra and Thrb, by RT-qPCR. The effect of liraglutide in cell culture was investigated in mesenchymal C3H10T1/2 cells and 3T3-L1 pre-adipocytes. Results: Liraglutide treatment reduced body weight gain, energy intake, metabolic efficiency, visceral and subcutaneous adiposity, when compared with saline treatment. In iBAT, liraglutide did not change Ucp1 mRNA levels but induced UCP1 protein expression and oxygen consumption rate when compared with saline, and the latter effects were additive to those of treatment with CL316,243. Moreover, liraglutide significantly induced D2 mRNA expression, in addition to significantly increasing Scl16a2 levels. In scWAT and visWAT, liraglutide and CL316,243 cotration induced an indication of Ucp1 mRNA and UCP1 protein when compared to saline. In addition, liraglutide enhanced CL316,243-induced increase in oxygen consumption rate. There were no significant changes in Dio2 levels in response to liraglutide treatment in both WAT depots, but a significant induction of Scl16A2. Moreover, liraglutide showed a weak adipogenic effect in 3T3-L1 pre-adipocytes induced to differentiate in the presence of insulin. Conclusion: Our findings suggest that liraglutide treatment induces browning of WAT and increases the thermogenic capacity of both WAT and BAT, through a mechanism that may involve increased thyroid hormone activation in BAT. In addition, the effects of liraglutide on Ucp1 expression and oxygen consumption were additive to those of β3-adrenergic signalling, a classical pathway of adaptive thermogenesis activation. This suggests that GLP-1 receptor agonists may increase energy expenditure by activating thermogenic adipocytes, and opens new horizons to treat obesity.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unb.br:10482/32242 |
| Date | 02 February 2018 |
| Creators | Oliveira, Fernanda Cerqueira Barroso |
| Contributors | Araujo, Michella Soares Coêlho, Amato, Angélica Amorim |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UnB, instname:Universidade de Brasília, instacron:UNB |
| Rights | A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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