La phase de primo-infection à VIH qui correspond aux premières semaines de l'infection est une phase cruciale qui détermine en partie l'évolution clinique de la maladie. La dynamique du virus et des lymphocytes T CD4+ (principale cible) durant cette phase est complexe. D'une part cette phase est asymptomatique dans plus de la moitié des cas et est semblable à un syndrome grippal; elle passe par conséquent très souvent inaperçue et peu de données sont disponibles. D'autre part la date d'infection est généralement inconnue ce qui complique l'étude de l'évolution au cours du temps des marqueurs viro-immunologiques. Les modèles dynamiques basés sur des systèmes d'équations différentielles permettent de prendre en compte l'interaction complexe et non-linéaire existant entre le VIH et le système immunitaire. De plus, leur aspect mécanistique peut être très utile pour la compréhension de la physiopathologie ou l'effet d'intervention. Cependant l'estimation de ces modèles est complexe et plusieurs méthodes sont disponibles à ce jour. Nous proposons dans cette thèse une méthode d'estimation pour des modèles dynamiques prenant en compte l'incertitude sur la date d'infection. Nous appliquons cette méthode à un jeu de données réelles de 761 séroconverteurs de la Collaboration CASCADE durant leur première année de suivi. Ces modèles possèdent un grand nombre de paramètres pouvant inclure des effets aléatoires et des variables explicatives. La sélection du meilleur modèle peut nécessiter l'estimation d'un grand nombre de modèles et peut s'avérer très longue. Nous proposons des tests du score pour sélectionner les effets aléatoires et les variables explicatives plus rapidement dans le cadre général des modèles non-linéaires à effets mixtes avec une illustration sur des modèles dynamiques. Enfin, nous proposons de comparer plusieurs modèles biologiques possibles de la primo-infection à VIH pour prédire la dynamique de la charge virale plasmatique et des CD4. / Primary HIV infection, which corresponds to the first weeks of infection, is a crucial phase which determines partly the clinical progression. The dynamics of HIV viral load and CD4 count during this phase is complex. First, as it is asymptotic in most of the cases, the primary HIV infection is not observed. Moreover, the date of infection is generally unknown and the evolution of markers with respect to the time of infection is difficult. Dynamical models based on systems of ordinary differential equations (ODE) allow to take into account complex non-linear between HIV and the immune system. Moreover, their mechanistic characteristic can be useful through the understanding of physiopathology or the effect of an intervention. However, the estimation of this kind of models is complex and several methods are currently available. We propose here a method of estimation for ODE models taking into account the uncertainty of the date of infection. This method is applied to real dataset of 761 seroconverters from the CASCADE Collaboration during their first year of follow-up. Dynamical models have many parameters on which we can include random effects and explanatory variables. The selection of the best model can be time-consuming if we consider the computation's time issues met during estimation. We develop score tests for exploring complex models with an application to HIV dynamics models. Finally, we compare different biological models of primary HIV infection to predict the dynamics of plasma viral load and CD4 count.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2009BOR21625 |
| Date | 30 October 2009 |
| Creators | Drylewicz, Julia |
| Contributors | Bordeaux 2, Thiébaut, Rodolphe, Commenges, Daniel |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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