Les ORPphilins regroupent plusieurs familles de molécules naturelles, à forte activité cytotoxique qui présentent un mécanisme d'action original, en inhibant OSBP, une protéine responsable du transport intra-cellulaire du cholestérol. Cependant, elles sont toutes difficiles d’accès, que ce soit par extraction à partir des organismes dont elles sont issues ou par synthèse chimique.Les schweinfurthines (SWs), isolées de plantes du genre Macaranga, font partie de ces ORPphilins, et sont étudiées par notre équipe depuis plusieurs années. Lors de ces études, il a notamment été montré qu’un analogue non actif, mais bioprécurseur probable de ces SWs était présent en grande quantité dans ces plantes. Le premier objectif de cette thèse a été de faire l’hémisynthèse des SWs et d’analogues non naturels à partir de ce bioprécurseur.Les SWs sont particulièrement actives sur le glioblastome multiforme (GBM), qui est actuellement de très mauvais pronostic. Le traitement consiste aujourd’hui en une chirurgie suivie d’une radiothérapie combinée à une chimiothérapie utilisant le témozolomide (TMZ), un agent alkylant de l’ADN. De nombreuses résistances au TMZ se développent et les récidives sont fréquentes. Or, il a été montré qu’une molécule duale liant de manière covalente deux molécules anti-cancéreuses présentant un mode d’action complémentaire pouvait présenter une synergie d’effets. Le deuxième objectif de cette thèse a donc été de synthétiser et d’évaluer biologiquement différentes molécules duales SW-TMZ.Enfin, une nouvelle molécule de structure originale a été isolée et identifiée des plantes du genre Macaranga. Ce composé présente une activité cytotoxique sur le glioblastome similaire à celle des SWs, et a la même cible protéique que les ORPphilins. Le dernier volet de cette thèse a eu pour objet la synthèse totale de cette molécule, et d’analogues, leur évaluation biologique et la détermination de premières relations structure-activité sur cette nouvelle série chimique.En conclusion, les travaux menés au cours de cette thèse ont permis la synthèse de molécules cytotoxiques, naturelles ou inspirées de produits naturels, ciblant OSBP. Ces molécules pourront ultérieurement servir d’outils moléculaires pour mettre en lumière leur mécanisme d’action encore mal connus et identifier les liens entre transport du cholestérol et cancer. / ORPphilins are a set of several families of natural molecules with strong cytotoxic activity, that have an original mechanism of action by inhibiting OSBP, a protein responsible for the intracellular transport of cholesterol. However, they are all difficult to access, either by extraction from the organisms from which they are derived or by chemical synthesis.Schweinfurthins (SWs), isolated from plants of the genus Macaranga, are part of these ORPphilins, and have been studied by our team for several years. In these studies, it was shown that a non-active but probable bioprecursor analogue of these SWs was present in large amounts in these plants. The first objective of this thesis was to hemisynthezise SWs, and non-natural analogues from this bioprecursor.SWs are particularly active on multiform glioblastoma, which is currently a very poor prognosis. Today, the treatment consists of surgery followed by radiotherapy combined with chemotherapy using temozolomide (TMZ), an alkylating agent of DNA. Many resistances to TMZ develop and recurrences are frequent. However, it has been shown that a dual molecule covalently binding two anti-cancer molecules with a complementary mode of action may present a synergy of effects. The second objective of this thesis was therefore to synthesize and biologically evaluate different SW-TMZ dual molecules.Finally, a new molecule with an original structure has been isolated and identified from plants of the genus Macaranga. This compound has cytotoxic activity on glioblastoma similar to that of SWs, and has the same protein target as ORPphilins. The last part of this thesis focused on the total synthesis of this molecule, and of analogues, their biological evaluation and the determination of the first structure-activity relationships on this new chemical series.In conclusion, the work carried out during this thesis made it possible to synthesize cytotoxic molecules that are either natural or inspired by natural products, targeting OSBP. These molecules can later be used as molecular tools to highlight their as yet poorly understood mechanism of action and identify the links between cholesterol transport and cancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2019SACLS424 |
| Date | 13 November 2019 |
| Creators | Jezequel, Gwenaëlle |
| Contributors | Paris Saclay, Roussi, Fanny |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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