La polyarthrite rhumatoïde (PR) représente le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. En plus d’une atteinte ostéo-articulaire responsable de l’invalidité fonctionnelle, la PR est associée à une surmortalité d’origine cardiovasculaire (CV). Les données récentes de la littérature identifient la dysfonction endothéliale (DE) comme la pierre angulaire du processus athéromateux et des complications CV au cours de la PR. Cependant, la physiopathologie et les possibilités thérapeutiques de cette DE sont mal connues. L’objectif de mon travail a été d’étudier la cinétique de la DE au cours de la PR, la différence de sa survenue entre les lits macrovasculaire et microvasculaire, le lien entre la DE et des marqueurs circulants d’inflammation ou d’activation endothéliale, et l’impact de l’Etanercept, un anti-TNFα utilisé comme traitement de fond de la PR, sur la DE. Les expériences ont été réalisées sur le modèle d’Arthrite Induite à l’Adjuvant (AIA) chez le rat Lewis, la fonction endothéliale étant étudiée sur des anneaux aortiques isolés (macrocirculation) ou des artères mésentériques isolées (microcirculation).Dans la première étude, nous avons montré que la DE microvasculaire est d’apparition plus précoce que la DE macrovasculaire (premiers symptômes d’arthrite versus inflammation maximale), et plus durable. Les taux circulants de CRP, ICAM-1 et VCAM-1 ne peuvent pas être utilisés comme marqueurs de DE dans l’arthrite.Dans la deuxième étude, nos résultats ont montré que, malgré l’absence de DE aortique au stade précoce de l’arthrite (premiers symptômes d’arthrite), les anomalies endothéliales sont déjà présentes mais initialement compensées par une augmentation de l’activité de la NOS. Nous avons identifié l’IL-1β, le TNF-α et le MIP-1α plasmatiques comme des marqueurs circulants potentiels de la DE macrovasculaire dans la PR.Notre troisième étude a démontré la capacité d’un traitement curatif par Etanercept : un anti TNF-α, à améliorer la fonction endothéliale dans le modèle AIA, indépendamment de son impact sur les facteurs traditionnels de risque CV et sur la sévérité de la maladie.En conclusion, nos travaux ont permis de mieux comprendre la DE en cas d’arthrite, et ont apporté des éléments qui ouvrent des perspectives diagnostiques et thérapeutiques pour une meilleure prise en charge du risque CV du patient PR / Rheumatoid arthritis (RA) is the most common systemic autoimmune disease which is associated with excessive cardiovascular (CV) mortality and morbidity. Endothelial dysfunction (ED) has been identified as a key element in the development of atherosclerosis and CV complications in RA. However, both pathophysiology and therapeutic options of ED are still ill-defined. In this work we aimed to determine the time-course of ED in RA, the differences of ED between macro- and microvasculature, the link between ED and circulating markers of inflammation or endothelial activation, and the effect of an anti-TNFα agent, Etanercept, for reversing ED. Experiments have been conducted on the model of adjuvant-induced arthritis (AIA) in Lewis rats. Endothelial function was assessed in isolated aortic rings (macrovasculature) and in isolated mesenteric arteries (microvasculature). In a first study, we showed that ED occurred earlier in microvascular bed (first symptoms of arthritis) than in macrovascular bed (at maximal inflammation), and is more sustainable. Circulating levels of CRP, ICAM-1 and VCAM-1 cannot be used as markers of ED in arthritis.In a second study, we characterized the mechanisms involved in ED in AIA rats. Our results showed that despite the absence of aortic ED in the early stage of arthritis (first symptoms of arthritis), endothelial abnormalities are already present but initially compensated by an increase in NOS activity. We identified plasma levels of IL-1β, TNF-α and MIP-1α as potential circulating markers of macrovascular ED in RA.Our third study demonstrated the ability of a curative treatment with Etanercept, an anti-TNFα, to improve endothelial function in the AIA model, regardless its impact on traditional CV risk factors and on the severity of the diseaseIn conclusion, our results led to improve the understanding of ED in case of arthritis. They provide diagnostic and therapeutic perspectives to enhance the management of CV risk in RA patients
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015BESA3013 |
| Date | 30 November 2015 |
| Creators | Totoson, Perle |
| Contributors | Besançon, Demougeot, Céline, Wendling, Daniel |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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