MyD88 est une protéine adaptatrice clé dans la signalisation des TLRs/IL-1R qui mène à l'activation de NF-KB et des MAPK, et à la production de cytokines inflammatoires. MyD88 participe à la tumorigénèse par le biais de son activité inflammatoire dans la signalisation des TLRs/IL-1R, et également via son interaction directe avec la kinase Erk dans la cellule cancéreuse. Dans cette thèse, nous identifions de nouveaux partenaires protéiques de MyD88 et nous examinons comment leurs interactions peuvent réguler sa fonction. Nous démontrons que MyD88 interagit avec Ubc9, ce qui conduit à sa sumoylation, et que cette modification posttraductionnelle régule négativement l'inflammation dépendante de MyD88. Nos résultats montrent également que MyD88 interagit avec le récepteur nucléaire, ER-α, et que cette interaction est nécessaire pour la réponse inflammatoire. Enfin, nous avons étudié l'importance de l'interaction MyD88/Erk dans le maintien de la transformation des tumeurs dépendant de l'oncogène Ras. Ces résultats pourraient éventuellement être exploités pour cibler MyD88 et ses interactions dans le traitement des maladies inflammatoires et le cancer / MyD88 is a protein that is at the interface between inflammation and cancer. It is the key adaptor protein used by TLRs/IL-1R to mediate their downstream signaling, resulting in NF-κB and MAPK activation, and inflammatory cytokine production. MyD88 also plays a role in tumorigenesis via two mechanisms, an inflammatory one dependent on its function in TLRs/IL- 1R signaling, and an intrinsic, cell-autonomous mechanism mediated by its interaction with the kinase Erk. Based on the different roles played by MyD88, this thesis work consisted in studying how MyD88 protein-protein interactions can regulate its function. We show that MyD88 interacts with Ubc9, resulting in its sumoylation and subsequent negative regulation of MyD88- mediated inflammation. We also demonstrate that MyD88 interacts with the nuclear receptor ER-α, an interaction necessary for the inflammatory response. Finally, we have studied the importance of the MyD88/Erk interaction in the maintenance of the transformed phenotype of Ras-dependent tumors. These findings could eventually be exploited to target MyD88 and its interactions in the treatment of inflammatory disorders and cancer
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014LYO10168 |
| Date | 23 September 2014 |
| Creators | El Sabeh, Rana |
| Contributors | Lyon 1, Université libanaise, Renno, Toufic, Badran, Bassam |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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