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Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / As tiazolidina-2,4-dionas são uma classe de compostos derivados da tiazolidina. Tratase
de um anel de 5 membros, contendo um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio
nas posições 1 e 3, respectivamente, e carbonilas na posição 4 e 2. Dados encontrados
na literatura demonstram as tiazolidinadionas como ligantes sintéticos dos PPARs e por
esta razão desempenham algumas atividades biologias como: hipoglicemiante,
antimicrobiana, antitumoral, antiinflamatória e esteroidegênica. Este trabalho teve como
objetivos: a) sintetizar dezoito derivados 5-arilideno-3-benzil-tiazolodina-2,4-dionas,
por reações de N-alquilação na posição 3 e condensação de Knoevenagel na posição 5
do anel da tiazolidina-2,4-diona; b) avaliar a ação antiinflamatória e c) esteroidegênica
in vivo, imunomoduladora e moduladora da esteroidegênese in vivo e ex vivo, por fim o
estudo de docking e ligação in vitro com o receptor PPARg. Dentre os dezoito
compostos, oito foram avaliados quanto a atividade in vivo pelo método do air-pouch
induzido por carragenina, in sílico pelo docking no receptor PPARg e in vitro pela
ligação com o domínio His-LBD-hPPARg. Estes compostos mostraram eficácia contra
inflamação, quando comparados com a rosiglitazona, um potente agonista do receptor
PPARg. Isto sugere que a substituição nos grupos 5-arilideno e 3-benzila desempenham
papeis importantes nas propriedades antiinflamatória desta classe de compostos.
Estudos de docking com estes compostos indicam que eles apresentam interações
específicas com resíduos do sitio de ligação da estrutura do PPARg, que corrobora com
a hipótese de que estas moléculas são potenciais ligantes do PPARg. A análise dos
resultados do docking, que leva em consideração as interações hidrofílicas e
hidrofóbicas entre os ligantes e o alvo, explicou porque o composto 3-(2-bromo-benzil)-
5-(4-metilsulfonil-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona apresentou o melhor desempenho
in vivo quanto in sílico. Com base nestes resultados foram sintetizados dez novos
derivados 5-(metilsulfonil-benzilideno)-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona, que foram
avaliados quanto suas atividades imunomoduladora in vitro em células de macrófagos,
sendo feita a leitura da concentração de TNF-a e IL-1b por ELISA. Foi possível
observar que os compostos com átomos de halogênio apresentavam uma redução das
concentrações de TNF-a e IL-1b. Por fim, testamos a atividade esteroidogênica in vivo,
ex vivo e posterior avaliação estrutural por microscopia eletrônica das células de Leydig
de ratos adultos, da rosiglitazona e de novos derivados tiazolidinônicos, sendo possível
concluir que a rosiglitazona estimula o metabolismo das células de Leydig, aumentando
a expressão de StAR e P450scc. No entanto, diminui a produção de testosterona basal,
provavelmente por causar um severo dano mitocondrial das células de Leydig
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/1682 |
| Date | 31 January 2011 |
| Creators | Diniz Barros, Cleiton |
| Contributors | da Rocha Pitta, Ivan |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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