Différents mécanismes de tolérance centraux et périphériques permettent la sélection négative des lymphocytes B auto-réactifs tout en préservant la sélection positive et la différenciation en plasmocytes producteurs d’anticorps de haute affinité. Ces mécanismes de tolérance sont altérés dans les pathologies auto-immunes et ces altérations conduisent à la production d’auto-anticorps. Ainsi, un ciblage thérapeutique des lymphocytes B autoréactifs, notamment avec les anticorps monoclonaux anti-CD20, donne des résultats prometteurs dans différentes pathologies auto-immunes. Si ces traitements ont démontré leur efficacité dans les vascularites associées aux anticorps anti-protéines cytoplasmiques des polynucléaires neutrophiles (ANCA) (VAA), d’autres maladies auto-immunes à composante vasculaire, dont la sclérodermie systémique (ScS) ou l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (iHTAP), restent insensibles à ce ciblage. D’autre part, la caractérisation des sous-populations lymphocytaires B pathologiques porte essentiellement sur la détection des cellules exprimant ces auto-anticorps. Ce projet a ainsi eu pour objectif une caractérisation phénotypique et fonctionnelle comparative des sous-populations lymphocytaires B impliquées dans ces différentes pathologies auto-immunes vasculaires.Les patients atteints de granulomatose avec polyangéite présentent une activation importante de l’immunité innée mais aussi une production augmentée d’IL6 par les lymphocytes B en lien avec une activation importante des lymphocytes T. Des modifications phénotypiques des lymphocytes B sont observées chez les patients atteints de VAA, notamment la polyangéite microscopique suggérant pour cette vascularite une composante auto-immune. Ainsi, le CD69, le CD95 et le récepteur à l’IL-6 permettent de discriminer les différentes formes de la maladie. Dans la ScS et plus particulièrement dans les formes les plus sévères, diffuses, et dans l’HTAP associée, une activation basale des lymphocytes B est observée avec une sécrétion importante d’IL-6 et de TGF-ß. Ce dernier contribue, in vitro, à la prolifération des fibroblastes et à la sécrétion de collagène, responsables des mécanismes fibrosants observés dans la pathologie. Enfin, les basophiles présents dans la ScS semblent également activés et participer à l’activation des lymphocytes B et des fibroblastes malades. Ces résultats montrent que le lymphocyte B, en plus de son rôle dans la production d’anticorps, peut intervenir en physiopathologie par la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires ou pro-fibrosantes comme l’IL-6 et le TGF-ß, toutes deux impliquées dans les processus d’activation vasculaire. / Tolerance mechanisms allow the negative selection of auto-reactive B lymphocytes while protecting the positive selection and differentiation of plasmocytes that produce high affinity antibodies. Tolerance mechanisms are altered in various auto-immune diseases and allow the production of auto-antibodies. Indeed, therapeutic targeting of autoreactive B lymphocytes, notably using anti-CD20 monoclonal antibodies, gives promising results in several auto-immune pathologies. While these treatments show a relative efficacy in anti-neutrophil cytoplasmic antibodies associated vasculitis (ANCA) (AAV), other autoimmune diseases with vascular components, among which systemic sclerosis (SSc) or idiopathic high blood pressure (iPAH), remain resistant to the targeting. Previous studies have essentially addressed the characterization of auto-antibodies producing B cells sub-populations. Therefore, this thesis project aimed at delineating phenotypic and functional characterization of the lymphocytic B cells sub-populations involved in these various vascular autoimmune diseases.Patients affected by Granulomatosis with polyangiitis presented with important activation of innate immune system altogether with an increased production of IL6 by B lymphocytes correlated with T lymphocytes activation. Phenotypic alterations of B lymphocytes were observed for AAV patients, notably with MPA, suggesting an autoimmune component. Expression of CD69, CD95 and IL-6- receptor allowed discrimination between the various forms of the disease. In SSc, with particular emphasis in the most severe, diffuse forms, and in the associated PAH, a basal activation of the B cells was observed, allowing an important secretion of IL-6 and TGF-ß1. The latter contributed to the proliferation of fibroblasts and to the secretion of collagen, responsible for fibrosis induction as observed in the pathology. Finally, presence of activated basophils in SSc also participates in the activation of B cells and fibroblasts. These results place B lymphocytes, besides their role in antibody production, as important pathophysiological players through the secretion of pro-inflammatory and pro-fibrotic cytokines such as IL-6 and TGF-ß which are both implicated in endothelial cells activation in autoimmune vascular diseases.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017USPCC304 |
| Date | 26 April 2017 |
| Creators | Dumoitier, Nicolas |
| Contributors | Sorbonne Paris Cité, Mouthon, Luc, Varin-Blank, Nadine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Collection, Image, StillImage |
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