INTRODUÇÃO: O meduloblastoma, tumor maligno do Sistema Nervoso Central mais comum em crianças, foi inicialmente descrito de forma uniforme em 1925 por Bailey e Harvey Cushing. A despeito do avanço diagnóstico e terapêutico, os índices de morbimortalidade persistem altos. Grupos epidemiologicamente semelhantes podem ter desfechos diferentes, e evoluções desfavoráveis ocorrem em pacientes com marcadores de bom prognóstico. Os avanços nas pesquisas em biologia molecular procuram explicar os diferentes comportamentos da doença, e de forma sistemática, buscam identificar genes que sirvam como alvos terapêuticos, já que o tratamento disponível atualmente ainda é bastante insatisfatório e com muitos efeitos colaterais. Simeone e colaboradores identificaram os genes OTX1 e OTX2, presentes em humanos, e cuja função é organizar, compartimentalizar e hierarquizar a formação do sistema nervoso central, especialmente o cerebelo. Os genes OTX1 e OTX2 são expressos no tecido cerebelar em humanos até a nona semana de vida extra-uterina, exclusivamente. Os mesmos autores também identificaram que os mesmos genes são alvo terapêutico do ácido transretinóico, que inibe a expressão gênica. Estudos prévios demonstraram a expressão dos genes OTX1 e OTX2 em meduloblastomas, o que torna o ácido uma potencial terapêutica para estes tumores, assim como os genes OTX1 e OTX2 potenciais alvos para desenvolvimento de novas drogas terapêuticas. OBJETIVOS: Estudar a prevalência dos genes OTX1 e OTX2 em uma amostra de 60 pacientes, e estabelecer correlações entre a expressão gênica e aspectos clínicos, patológicos e de evolução. CASUÍSTICA E MÉTODO: Realizada análise retrospectiva de 60 pacientes com diagnóstico meduloblastoma, operados no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, e no Hospital do Câncer de Barretos. Organizado um banco de dados de 60 pacientes contendo dados da expressão gênica dos genes OTX1 e OTX2 (obtida através da técnica de PCR em tempo real) e dados clínico-epidemiológicos. Realizados testes estatísticos para se estabelecer correlação entre dados clínico-patológicos e de expressão gênica. RESULTADOS: O gene OTX1 foi expresso em 52% da população estudada, e tal expressão variou com a idade (sendo maior em adultos), localização (preferência por hemisfério) e tipo histológico (desmoplásico). O gene OTX2 foi expresso em 62% da população estudada, e tal expressão variou com a idade (sendo maior quanto menor a faixa etária), localização (preferência por vérmis) e tipo histológico (clássico). Houve correlação estatística entre a expressão do gene OTX2 e o desenvolvimento de metástases leptomeníngeas. CONCLUSÕES: Na população estudada, a expressão dos genes OTX1 e OTX2 corrobora a impressão de seu papel importante na patogênese dos meduloblastomas, e é dependente da idade do paciente, da localização tumoral e do tipo histológico. Dada a sensibilidade do gene ao ácido transretinóico, a identificação deste perfil populacional pode significar no futuro novas perspectivas de tratamento. / INTRODUCTION: Medulloblastoma, the most common malignant tumor of the central nervous system in children, was first uniformly described in 1925 by Bailey and Harvey Cushing. Despite the diagnostic and therapeutic advances, the morbidity and mortality rates remain high. Epidemiologically similar groups may have different outcomes, and adverse developments occur in patients with markers of good prognosis. Advances in molecular biology research seeks to explain the different behaviors of the disease, and consistently seek to identify genes that serve as drug targets, since the treatment currently available is still unsatisfactory and with many side effects. Simeone and colleagues identified genes OTX1 and OTX2 in humans, and whose function is to organize, prioritize and compartmentalize the formation of the central nervous system, especially the cerebellum. OTX1 and OTX2 genes are expressed in cerebellar tissue in humans until the ninth week of extra uterine life, exclusively. The same authors also found that the same genes are therapeutic target of trans-retinoic acid, which inhibits gene expression. Previous studies have demonstrated the expression of OTX1 and OTX2 genes in medulloblastomas, which makes the acid a potential therapy for these tumors, as well as the genes OTX2 and OTX1 potential targets for developing new therapeutic drugs. OBJECTIVES: To study the prevalence of OTX1 and OTX2 genes in a sample of 60 patients, and to establish correlations between gene expression and clinical, pathological and follow up aspects. CASUISTICS AND METHODS: A retrospective analysis of 60 patients diagnosed with medulloblastoma, assisted at Hospital of the Faculty of Medicine, University of São Paulo, and the Cancer Hospital of Barretos. Organized a database of 60 patients which contains the gene expression of OTX1 and OTX2 genes (obtained through the technique of real-time PCR) and clinical and epidemiological data. Performed statistical tests to establish a correlation between clinical-pathological and gene expression. RESULTS: The OTX1 gene was expressed in 52% of the population studied, and such expression varied with age (being higher in adults), location (preferably by hemisphere) and histology (desmoplastic). The OTX2 gene was expressed in 62% of the studied population, and such expression varied with age (being higher the younger the age group), location (preferably vermis) and histological type (classical). A statistical correlation between the expression of OTX2 gene and development of leptomeningeal metastases was observed. CONCLUSIONS: In the studied population, the expression of OTX1 and OTX2 genes corroborates the impression of his role in the pathogenesis of medulloblastomas, and is dependent on patient age, tumor location and histological type. Given the sensitivity of the gene-trans retinoic acid, the identification of the population profile in the future will represent new opportunities for treatment.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-27082010-183238 |
| Date | 02 July 2010 |
| Creators | Muoio, Valeria Marques Figueira |
| Contributors | Marie, Suely Kazue Nagahashi |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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